国际多中心药物临床试验伦理审查的困境与对策研究

李 栋

（天津医科大学医学人文学院，天津 300070）

国际多中心药物临床试验伦理审查的困境与对策研究

李 栋

（天津医科大学医学人文学院，天津 300070）

随着医药技术的不断发展和国际合作的日渐加深，国际多中心药物临床试验也越来越多，我们有必要对多中心伦理审查中出现的问题进行思考，这主要包括试验参与各方利益的博弈；多中心国家之间的伦理标准冲突；多中心伦理审查质量存在差异；药物试验方法与伦理原则的矛盾等方面。面对如此困境，需要提高各中心伦理委员会成员的素质和能力，加强各中心之间的有效沟通，注重协调各中心之间的利益，处理好临床试验方法与伦理要求的关系。

多中心临床试验；伦理审查；伦理委员会；利益冲突

我国食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规范（2003）》第六十五条明确界定：“多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。多中心同期开始和结束试验，多中心试验由一位主要研究者负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者”。［1］目前，多中心药物临床试验展现出诸多优势，主要表现在：有效减少研发资源的浪费；有限时间内收集较多的受试者，并获得研究信息；多中心试验所得到的研究结论具有较广泛的意义；多中心试验可提高临床试验设计、执行和分析评估水平；了解国际医药研究的前沿和最新的研究成果；参加全球同步研发，能迅速提高国内医院药物临床研究水平，并为医院和制药企业培养大批药品研发人才，增强其研发能力等。而近年来，临床研究是否符合伦理原则越来越受到关注，多中心临床试验也面临伦理审查的困境，为了保障多中心药物临床试验的有效开展，还需要进行进一步的探讨。

1 多中心临床试验伦理审查困境

1.1 试验参与各方利益的博弈

任何一项药物临床试验的开展都离不开申办方（通常是医药公司）、试验方（通常是医院某个科室）、伦理委员会（通常是医院伦理委员会）、受试者（通常是患者）等四个方面。从理论上讲，申办方研发新药的目的是更好地治疗疾病，试验方开展实验也是为了更好地对患者进行治疗，伦理委员会是为了保护受试者的权益，受试者亦是看重新药的预期疗效才选择使用，四方的利益具有一致性。但在实际的临床试验中，既然是四方都参与其中，各方自然会有自己的利益和考虑，这其中经常会出现一些不一致甚至是冲突的地方，而对于多中心临床研究，由于其参与者较多，平衡好各方利益就更加困难，主要存在几对矛盾：①作为实验申办方，自然是希望能够在尽量短的时间内完成试验，并能够严格按照实验方案进行，尽可能压低成本；而试验方则希望得到充足的投入和时间以及更为详尽的实验方案，以确保实验的安全顺利进行；②药物临床实验前，要经过伦理委员会的伦理审查，伦理委员会需要申办方和试验方提供尽可能详尽的信息和充足的时间，对实验方案进行伦理审查，为受试者提供更好的个人权利保护，而申办方和试验方希望伦理审查的手续尽可能简便、快速；③对于多中心临床试验来讲，即使是参加同一临床试验的各单位，组长单位和非组长单位也可能存在伦理审查方面的差异。实际中经常会出现组长单位伦理委员会获得通过，但是分中心伦理委员会却未获通过的现象。

1.2 多中心国家之间的伦理标准冲突

所谓标准冲突，是指各中心所在国家在申请的条件、实验的资质、社会禁忌、宗教习俗等方面存在的差异，特定的实验项目在一些国家可以顺利开展，而在另一些国家却无法进行。个别国外研究机构或跨国制药公司把一些在本国不能开展的试验（这些试验都会严重损害受试者利益或是对受试者健康存在潜在风险），如涉及胚胎、孕妇等敏感人群的试验，拿到一些发展中国家或是欠发达国家去做；或者对受试者的入选、排除、隐私保护等采取与本国不同的标准，即所谓的“双重标准”。

1.3 多中心伦理审查质量存在差异

欧洲药品监督管理局的专家Fergus Sweeney博士在谈及多中心临床试验伦理审查质量时，特别强调了各中心伦理委员会的水平和基本素质影响了伦理审查质量，其质量体系具体包括：①相关的国家法规；②诚实正直；③独立性；④专业技能；⑤委员组成的代表性；⑥明确的参考标准；⑦一致性和可预见性；⑧透明度；⑨及时性。［2］

参照上述伦理审查质量体系，结合相关文献资料，不难发现，中国多中心临床试验的伦理审查，大致存在如下问题：①缺乏独立性。目前我国医院伦理委员会大都没有稳定的经费来维持其正常运转，很多伦理委员会要求临床试验的申办方支付评审费和运营费用，而试验的申办方的身份往往是医药公司，这就很难保证伦理委员会审查的独立性。②人员素质。虽然伦理委员会中的临床医生有较高的职称、职务、精湛的技术和丰富的医疗经验，但是他们很少有伦理学专业背景。另外，大多数伦理委员会成员除了偶尔参加伦理学界举办的相关会议以及国家药监局举办的相关培训以外，并不能经常性地接受伦理学的继续教育。③缺乏标准化流程。相对美国、欧洲等发达国家而言，我国相关伦理委员会的法规要求仅限于医学科研、药物临床研究、医学新技术等法规中涉及伦理委员会的部分条款，而缺乏专门针对伦理委员会的规则和指南，这使各伦理委员会的执行规范有很大差距。这就造成有的掌握标准较严，有的掌握较宽，有时同一方案某机构审查通过，某机构要求修改的尴尬局面。④跟踪监督。一些伦理委员会只重视初始审查，忽视跟踪审查。在伦理审查实际工作中，医院伦理委员会的审查仅限于研究者提交的研究方案。方案如果通过，便很少对整个试验过程进行进一步跟踪，一般也不要求研究人员在研究过程中提交方案变动内容或其他相关的反馈信息。

1.4 药物试验方法与伦理原则的矛盾

我国的药品临床试验管理规范明确指出确保药品临床试验科学性原则的三要素：对照、随机、重复，以便尽量减少偏差和机遇的影响。但是在实践过程中，有可能发生各种偏倚、机遇、偶然因素，为了在试验过程中避免、排除、防止这些因素对研究工作的干扰，确保研究结果的可靠性及结论的准确性和科学性，在临床试验中要应用一些重要的方法和原则，如对照、随机和双盲等方法。设立对照组的比较研究是药品临床试验的重要方法，目的是通过比较实验的结果，找到试验药物对患者的真实影响作用，从而为药物的有效性、安全性提供事实依据和直接证据。［3］实践中，常用的对照方法包括剂量反应对照、阳性药物对照和安慰剂对照。但从伦理学的视角看，对照的设立与伦理学要求的某些方面相矛盾。

①受试者的利益不能遭受侵害，每一位患者都应接受目前已知最好的治疗，或是接受通过试验证明具有相当疗效的新治疗。尽管阳性药物对照和剂量反应对照的药物通常选择那些疗效肯定、较为安全且已上市的药物，但却不一定是最好的药物，或者说受试者通常会选择的药物。从这个角度讲，受试者的利益就没有充分得到保障。

②安慰剂的使用有时会延误患者的病情。任何受试者不应失去接受医疗的平等权利，但安慰剂的使用，使一部分患者没有接受及时的治疗或是治疗力度不够，造成了病情的延误，这有悖于患者利益至上的伦理原则。

③双盲是指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查员、数据管理人员和统计分析人员都不知道哪一个病例分入哪一个组别。只有在统计分析结束后才能在监视下揭盲。在双盲试验的前提下，由于事先不知患者使用哪种药，在药物出现不良反应时，医生会出现处理不及时或不知如何处理的问题。

④随机就意味着患者自己并不能决定接受对照药物或研究药物治疗，这在一定程度上剥夺了患者的自由选择权。

2 对策建议

2.1 提高各中心伦理委员会成员的素质和能力

2.1.1 建立符合国情的准入制度，加强专业培训和继续教育。

国家卫生主管部门应尽快出台统一的伦理审查人员入职标准，制定专业培训计划，建立考核晋升机制。医院伦理委员会的成员均需经过严格的培训和考试才能承担相应的工作，将伦理审查作为工作考核的重要指标。加强伦理委员会自身的建设，对成员进行培训、继续教育、考核监督，建立职业资格认证制度，确保伦理委员会成员有能力、有资质去投入工作，从而保证审查质量。

2.1.2 增强伦理审查独立性。

资金问题一直是各医院伦理委员会独立开展工作的瓶颈。医院伦理委员会的工作如要有所突破，就必须确保有专项的资金支持。建议医院伦理委员会要有独立的预算，除医院要拨出专项经费外，还要通过多种渠道和形式筹集经费，以保证伦理委员会的正常运转以及审查时的独立性。

2.1.3 科学界定伦理审查行为的法律地位和责任。

通过立法明确伦理审查法律责任，加大处罚力度才是约束伦理审查行为的有效手段。美国的食品药品管理部门的经验值得学习，“撤销违反相关规定且逾期不改的伦理委员会的审查资格；对于出具虚假审查意见，造成严重后果的，依法追究其刑事责任。”［4］

2.2 加强各中心之间的有效沟通

伦理委员会间沟通不畅是多中心伦理审查中常见的问题，也是影响伦理审查质量的重要因素。中心单位不能对各参与单位研究进程进行有效跟踪监管，以及不能有效保护各单位受试者权益是重要原因之一。通过增进伦理委员会之间的交流，既能增强中心伦理审查履行职能的意识，又能充分发挥地方伦理委员会的地缘优势，既可以保证试验的顺利进展，又可充分保护受试者权益。

2.3 注重协调各中心之间的利益

赫尔辛基宣言一再强调，当科学利益与人的利益发生矛盾时，应以人的利益居先。中国卫生部2007年颁发的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》第十四条也明确规定：对受试者的安全、健康和权益的考虑必须高于对科学和社会利益的考虑，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。可见，无论是单一伦理审查，还是多中心伦理审查，都应以受试者利益的最大化为目的。但同时，也应该尽量协调和考虑各中心正当合理的利益诉求，否则多中心合作就无从谈起了。多中心伦理审查的过程就是平衡和协调各方利益的过程。［5］

2.4 处理好临床试验方法与伦理要求的关系

试验药物相关的药学、药效、毒理、药代动力学等试验结果和文献资料必须在进入临床研究前准备充足，以保证进入临床试验时，受试者得到最大效益，将风险系数降到最低。受试者的选择与试验干预措施的效应相符，尽量避免非适应对象进入该试验，弱势人群或个体进入试验要有充足的理由。精密计算样本量，尽可能用最少的受试者人数获得可靠结论。根据具体情况应先进行小样本的临床预试，初步权衡其利弊，以便及时中止对于更大人群可能造成的损害。在试验过程中，如果发现风险超过潜在的益处或者已经获得试验结果的确凿证据，应及时中止试验。

［1］ 胡庆澧，沈铭贤.努力提高多中心临床研究的伦理审查质量［J］.医学与哲学：人文社会医学版，2011，32(5)：2-5.

［2］ Fergus Sweeney.谈伦理审查质量［J］.医学与哲学：人文社会医学版，2011，32(5)：6-7，11.

［3］ 苏炳华.新药临床试验设计中的若干问题［J］.中国临床药理学与治疗学，2000，5(3)：279-284.

［4］ 赵帼英，江滨，史录文.我国药物临床试验伦理委员会运作模式及监管机制探讨［J］.中国药事，2007，21(1)：25-28，47.

［5］ 黄瑾，刘厚佳，胡晋红.中国大陆部分多中心临床试验伦理审查模式现状调查［J］.第二军医大学学报，2009，30(10)：1182-1185.

〔修回日期2013-11-27〕

〔编 辑 李恩昌〕

The Dilemma and Countermeasures in Ethical Review of International M ulti-center Clinical Trials

LIDong
（School of Humanities，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China）

Asmedical technology continues to evolve，deepening international cooperation，internationalmulti -center clinical trials are alsomore and more，we need to review themulti-center ethical issues that arise for reflection，which ismainly the interests of the parties involved，including test game；conflicts between ethical standards in multi-center nations；ethical review ofmulti-center quality differences；drug testingmethods and other aspects of the contradictions of ethical principles.Faced with this dilemma，we should improve the quality of the ethics committee of the centers and the ability to enhance effective communication between the centers，focusing on coordination of central interest，and coordinate the requirements of clinical trialmethodology and ethical relationships.

International Multi-center Clinical Trials；Ethical Review；Ethics Committee；Conflict of Interests

R-052

A

1001-8565（2014）01-0038-03

2013-10-12〕