老年糖尿病患者的新选择——西格列汀研究进展

聂小艳 孙中华 裴蕾蕾

(吉林大学第一医院内分泌科，吉林 长春 130021)

老年糖尿病(DM)包括60岁以后发病或者60岁以前发病而延续至60岁以后者，其中95%以上为2型糖尿病(T2DM)且多伴有高血脂、高血压等代谢综合征。持续高血糖导致心血管、神经系统、肾脏等各种并发症，是DM患者致死、致残的主要原因。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂因其独特的作用机制、良好的有效性及安全性，近年来成为临床研究及应用的热点。本文就首个在国内上市的DPP-4抑制剂西格列汀的最新临床研究进展作以综述。

1 作用机制

大量循证医学研究证实，在T2DM的发病机制中胰岛β细胞分泌绝对或相对不足，同时存在着α细胞不成比例增多及分泌缺陷所致的高胰高血糖素、胰岛素：胰高血糖素比例失调〔1〕。DPP-4抑制剂西格列汀可抑制DPP-4对肠促胰岛素激素(GLP-1)的水解，使血液中GLP-1的浓度升高至接近正常人水平。GLP-1促进β细胞的增殖和分化，减少凋亡，保护或修复处于衰退中的β细胞功能，促进胰岛素分泌并增强β细胞的反应性〔2〕。同时GLP-1还作用于α细胞，抑制其增生及胰高血糖素释放，调节α细胞群及β细胞群的比例，从而使胰岛素：胰高血糖素比值恢复正常，抑制肝糖输出及糖异生〔3〕。此外，西格列汀具有一定减缓DM患者进食后胃排空速度，增强患者的饱腹感，作用于中枢神经系统，抑制下丘脑摄食中枢的病理性亢进，从而加强DM患者基础的饮食控制，减轻体重及胰岛素抵抗。可见，西格列汀的作用机制几乎涵盖DM起因及发展的各种重要因素。

2 有效性

2.1对T2DM患者降糖的有效性 Nonaka等〔4〕曾报道在亚洲人群中单独应用DPP-4抑制剂糖化血红蛋白(HbA1c)降幅可达到1%。T2DM患者空腹血糖的降幅达到1.0～1.9 mmol/L,餐后血糖的降幅则达到3.0～3.5 mmol/L〔5〕。联合应用中，因其与二甲双胍的作用机制互补、疗效显著被视为黄金搭配〔6〕。2013AACE(美国临床内分泌专家组织)已将西格列汀单用或联合作为T2DM治疗的最优选择之一。

2.2西格列汀在1型糖尿病(T1DM)患者中的试验性治疗 Porksen等〔7〕证实T1DM确诊后第一年胰高血糖素水平明显增加，即血糖每增加10 mmol/L与胰高血糖素的分泌增加20%相对应。这为西格列汀应用于T1DM的试验性治疗提供了理论依据。Ellis等〔8〕临床试验显示，西格列汀可延长T1DM患者处于正常范围血糖的时间，降低餐后血糖，同时HbAlc及餐时胰岛素需求量明显下降，体重无明显改变，没有包括低血糖在内的严重不良反应发生。与Hari-Kumar 等〔9〕的研究结果一致。GLP-1在T1DM中的作用可能通过免疫及非免疫介导机制实现。免疫介导机制包括减少胰腺炎，增加CD4+，CD25+调节T细胞数量且刺激β细胞复制〔10〕。非免疫介导机制通过抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空及减少食欲。目前西格列汀应用于T1DM疗效的研究还很有限，其是否可行及确切机制有待进一步探究。

2.3降脂作用 T2DM尤其老年患者常伴有血脂的代谢紊乱。高三酯甘油血症(TG)是冠状动脉病变的独立危险因素〔11〕。脂肪细胞对胰岛素的敏感性下降使脂蛋白脂肪酶的活性减弱，饮食过量引起外源性脂蛋白摄入增加，以上两方面被认为是引起餐后高血脂(PPHL)的潜在因素。随着乳糜微粒于血管壁的积累PPHL加快动脉硬化的进程。一项为期10 w的随机、双盲、交叉试验结果显示，西格列汀治疗组(100 mg qd，6 w)较安慰剂组餐后血浆载脂蛋白B(ApoB)、ApoB-48、TG、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇、游离脂肪酸明显减少〔12〕。Kojima等〔13〕试验结果也得出，西格列汀治疗组空腹TG水平及总胆固醇含量明显减少。T2DM的治疗已从单纯改善血糖转移到同时注重血脂控制，西格列汀对血脂的影响、对预防大血管疾病起到有利作用，但是需要更多大样本量的前瞻性研究加以佐证。

2.4心血管系统 DM增加动脉粥样硬化及心血管疾病的风险，且不利于心血管事件的预后。动脉粥样硬化是血管壁的炎性疾病，血管内皮细胞功能紊乱参与其中的各个阶段。因此减轻炎症活动及改善血管内皮功能对于防治动脉粥样硬化，包括冠状动脉病变(CAD)具有重要的临床意义。Matsubara等〔14〕研究发现西格列汀联合其抗炎效果可明显改善合并CAD且血糖控制不佳的T2DM患者外周血管内皮功能障碍。其机制可能有以下3点：(1)GLP-1通过CAMP/PKA通路提高NO合酶(eNOS)磷酸化作用产生NO，这种氮氧化合物在维持血管稳态中具有重要作用，包括内皮细胞功能的调节与协调，内皮细胞的增生、衰老、凋亡及动脉保护作用。(2)血管内皮保护作用还可能有赖于DPP-4的其他底物，如SDF-1α可刺激骨髓释放内皮祖细胞(EPCs)通过内皮修复及新生血管形成发挥血管保护作用。(3)改善炎症状态：DPP-4抑制剂可减少白细胞介素(IL)-6，IL-1β，肿瘤坏死因子等促炎因子mRNA的表达。有研究〔15〕显示西格列汀减少促炎症标志物并抑制核转录因子(NF-κB)的活化，导致血浆C反应蛋白(CRP)及IL-6水平降低。

此外Sakamoto等〔16〕研究还发现西格列汀具有降低收缩压(SBP)及舒张压(DBP)的作用，机制可能为以下两点：(1)GLP-1的亚型包括氨基化合物GLP-1(7-36)及GLP-1(7-37)，GLP-1(7-36)通过GLP-1受体信号途径发挥血管舒张作用，GLP-1(9-36)是GLP-1(7-36)的代谢物，通过氧化亚氮/环鸟苷酸依赖途径区别于GLP-1受体信号通路发挥血管舒张作用。DPP-4抑制剂增加GLP-1的水平，可能引起血管舒张及血压下降。(2)Gutzwiller等〔17〕研究显示药理学剂量的GLP-1增加肥胖及胰岛素抵抗患者近端肾小管的钠排泄，因此GLP-1诱导的尿钠排泄可能对西格列汀治疗后引起的血压下降也起到一定作用。

西格列汀与二甲双胍或其他口服降糖药物对比可改善急性冠脉综合征患者(合并T2DM)的短期预后，明显减少住院期间并发症的发生率(心肌梗死后心绞痛、再梗死、肺水肿、感染和急性肾衰竭)及KILLP分级，减少30 d主要心血管不良事件(MACE)并缩短住院日〔18〕。

3 安全性

临床试验表明单独应用西格列汀低血糖的发生率与安慰剂组相似，联合应用不增加低血糖风险。对体重具有中性作用，其他不良反应均少见且程度较轻，包括鼻咽炎、尿路感染、神经性水肿等。DPP-4抑制剂是否增加胰腺炎及胰腺癌的风险迄今尚存争议〔19〕。同时老年患者(年龄≥65岁)对西格列汀的耐受性较好〔20〕。

4 展 望

西格列汀作为新型DPP-4抑制剂具有双激素降糖机制，疗效肯定，不增加体重及不良心血管事件的发生，甚至可能有利，发生低血糖的风险低，老年患者耐受性良好，在老年DM药物谱的地位越来越高。随着临床研究的深入，不排除其应用于T1DM患者的可能。以西格列汀为首的DPP-4抑制剂会具有更广阔的应用前景。

5 参考文献

1Ward WK,Bolgiano DC,McKnight B,etal. Diminished B cell secretory capacity in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus〔J〕. J Clin Invest,1984;74(4): 1318-28.

2Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidy l peptidase Ⅳ inhibitors for the treatment of type 2 diabetes 〔J〕. Expert Opin Investing Drugs,2003;12(1):87-100.

3Meiet JJ,Nauck MA. Clinical endocrinology and metabolism. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory pylopeptide〔J〕. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2004;18(4):587-606.

4Nonaka K,Kakikawa T,Sato A,etal.Efficacy and safety of sitagliptin monotherapy in Japanase patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2008;79(2):291-8.

5Hermansen K,Kipnes M,Luo E,etal.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,sitagliptin,in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimpiride alone or on glimpiride and metform 〔J〕.Diabetes Obes Matab,2007；9(5):733-45.

6黄宾协.西格列汀联合二甲双胍治疗初发糖尿病的临床观察〔J〕.中国医疗前沿，2011;6(6)：58.

7Porksen S,Nielsen LB,Kaas A,etal.Meal-stimulated glucagon release is associated with postprandial blood glucose level and does not interfere with glycemic control in children and adolescents with new-onset Type 1 diabetes〔J〕. J Clin Endocrinol Metab,2007; 92(8): 2910-6.

8Ellis SL,Moser EG,Snell-Bergeon JK,etal. Effect of sitagliptin on glucose control in adult patients with Type 1 diabetes: a pilot,double-blind,randomized,crossover trial〔J〕.Diabet Med,2011;28(10)1176-81.

9Hari-Kumar KV,Shaikh A,Prusty P. Addition of exenatide or sitagliptin to insulin in new onset type 1 diabetes: a randomized,open label study〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2013;100(2):e55-8.

10Tian L,Gao J,Hao J,etal.Reversal of new-onset diabetes through modulating inflammation and stimulating beta-cell replication in nonobese diabetic mice by a dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor〔J〕.Endocrinology,2010；151 (7):3049-60.

11Iso H,Naito Y,Sato S,etal. Serum triglycerides and risk of coronary heart disease among Japanese men and women〔J〕. Am J Epidemiol，2001;153(5):490-9.

12Tremblay AJ,Lamarche B,Deacon CF,etal. Effect of sitagliptin therapy on postprandial lipoprotein levels in patients with type 2 diabetes〔J〕. Diabetes Obes Metab，2011;13(4):366-73.

13Kojima Y,Kaga H,Hayashi S,etal. Comparison between sitagliptin and nateglinide on postprandial lipid levels: The Standard study〔J〕.World J Diabetes，2013;4(1):8-13.

14Matsubara J,Sugiyama S,Akiyama E,etal.Dipeptidy l peptidase-4 inhibitor,sitagliptin,improves endothelial dysfunction in association with its anti-inflammatory effects in patients with coronary artery disease and uncontrolled diabetes〔J〕.Circ J，2013;77(5):1337-44.

15Makdissi A,Ghanim H,Vora M,etal.Sitagliptin exerts an antinflammatory action〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2012;97(9):3333-41.

16Sakamoto Y，Oyama J,Ikeada H，etal. Effects of sitagliptin beyond glycemic control: focus on quality of life〔J〕.Cardiovasc Diabetol,2013;12:35.

17Gutzwiller JP,Tschopp S,Bock A,etal. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men〔J〕. J Clin Endocrinol Metab，2004;89(6):3055-61.

18Leibovitz E,Gottlieb S,Goldenberg I,etal.Sitagliptin pretreatment in diabetes patients presenting with acute coronary syndrome: results from the Acute Coronary Syndrome Israeli Survey (ACSIS)〔J〕.Cardiovasc Diabetol，2013;12:53.

19Mikhail N. Safety of dipeptidy l peptidase 4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes〔J〕.Curr Drug Saf，2011;6(5):304-9.

20Barzilai N,Guo H,Mahoney EM,etal.Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Curr Med Res Opin,2011;27(5):1049-58.