嗅觉障碍与神经退行性疾病关系研究进展

霍丽涛 吴庆文 黄星会

(河北联合大学护理与康复学院，河北 唐山 063000)

Ansari等〔1〕研究证明嗅觉障碍与一系列的神经退行性疾病相关，其中包括自发性帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、Down综合征(DS)、多发性硬化症(MS)、亨廷顿病(HD)、关岛震颤麻痹痴呆综合征(PDC)。本文对嗅觉障碍与神经退行性疾病的关系进行综述。

1 嗅觉障碍与PD

PD的发病率在整体人群中为0.1％，在65岁以上的人群达1％，>90岁则高达6.1％〔2〕，估计全国每年新发现患者数达10万以上，我国现有PD患者人数约200万〔3〕。以前认为PD是一种纯运动障碍疾病，并无感觉系统障碍，但近年研究表明PD伴有感觉系统障碍，尤其是嗅觉障碍，以往研究数据显示45％～90％的PD患者存在嗅觉异常，嗅觉检测对PD的早期诊断和鉴别诊断均有意义〔4〕。

1.1PD患者的嗅觉障碍 Ansari等〔5〕首次报道了22例男性PD患者的嗅觉阈值明显高于正常对照组，认为PD患者存在嗅觉障碍。后续研究〔4〕发现，70％以上的PD患者均存在嗅觉障碍，而且早于运动症状出现。而最近的一项多中心研究报道，400例PD 中有96.7％的患者嗅觉功能障碍，其中嗅觉减退者占51.7％，嗅觉缺失者占45.0％，当调整年龄等混杂因素后，该比例降至74.5％〔6〕。一项研究对30例不明原因的嗅觉减退者随访了4年，其中7％进展为PD，13％出现了与PD相关的运动症状〔7〕，提示嗅觉障碍可能是PD的前驱表现，其发生早于PD的运动症状。Ross等〔8〕用5年时间对2 263例老年人进行嗅觉检测，结果患嗅觉障碍的主要因素与PD有关，而且嗅觉障碍患者发生PD概率是正常人的5.2倍；嗅觉障碍比PD的特征性运动症状早出现大约4年。嗅觉障碍可以作为PD的一个可靠的具有特征性的体征。

1.2PD患者嗅觉障碍的发病机制 目前PD并发嗅觉障碍的发病机制尚不明确。 较为流行的观点有两种假说，一种假说〔9〕认为致病因子通过外界环境的影响直接经过嗅神经进入大脑，在此过程中损坏嗅觉通路引起嗅觉障碍，并引起中脑黑质及多巴胺能神经元的变性坏死。第二种假说〔10〕认为嗅觉障碍是神经系统变性的一部分，由于神经系统细胞变性逆行性引起鼻腔上皮和嗅球等部位的细胞变性而导致发生嗅觉障碍。但两种假说都不能完全解释PD患者嗅觉障碍的发病机制，有待进一步研究证实。Huisman等〔11〕研究发现，PD患者嗅球部位多巴胺能神经元数目显著增加(>100％)，多巴胺为中枢抑制性递质。因此，突触球层中酪氨酸羟化酶表达水平升高可能是PD患者嗅觉障碍的原因之一。嗅球中多巴胺表达量的升高也有可能是针对黑质中多巴胺能神经元开始丢失的一个快速代偿反应〔12〕。Harding等〔13〕研究发现，PD患者中杏仁核的皮质核和基底外侧核有路易(Lewy)小体的积聚，且杏仁核的体积比正常对照组减少20％。由于皮质核和嗅觉通路有联系，所以认为其变性可能导致PD早期的嗅觉障碍。在164例生前未诊断PD的尸检中，有17例在黑质和蓝斑中发现Lewy小体，这些受试者生前嗅觉评分明显低于未在尸检中发现Lewy小体的人群〔14〕。此外，研究表明〔15〕PD患者的嗅觉障碍与海马和杏仁核胆碱能活性下调高度相关，而与神经递质活性相关性低，与皮质胆碱能活性无关。这就证明了纹状体单胺能活性的改变影响PD患者嗅觉的改变。但是，目前还没有一种学说能够全面解释PD嗅觉障碍的发病机制。

1.3嗅觉功能检测对PD诊断的意义 众多研究表明嗅觉障碍可能是PD的早期症状，嗅觉功能检测对发现PD高危人群有一定的价值。Verbann等〔16〕用吸入性气味棒对295例PD患者分别从嗅觉觉察阈和嗅觉识别阈两方面进行嗅觉评估，嗅觉障碍的发病率分别为61％和43％。王剑等〔17〕对37例临床确诊的50岁以上的PD患者和95例年龄匹配的健康中老年人进行Toyota和Takaki(T&T)标准主观嗅觉识别阈和嗅觉相关电位(OERPs)检测，PD组的主观嗅觉识别阈明显高于对照组，OERP P2波平均潜伏期较对照组明显延长，提示嗅觉减退是PD的重要临床表现。Haehner等〔18〕回顾了PD患者嗅觉障碍的相关研究后认为，嗅觉障碍可以作为PD早期诊断和鉴别诊断的可靠指标，因此可以设想将PD的运动症状与全面的嗅觉检测相结合就可以提高PD的诊断敏感性和特异性。越来越多的研究表明，嗅觉功能检测简单、方便、无创、耗费低，将嗅觉功能检测用于PD的早期诊断具有广阔的临床应用前景，对嗅觉障碍发病机制的研究也将有利于发展新的PD治疗策略。

2 嗅觉障碍与AD

AD发病率随年龄增高，65岁以上患病率约5％，85岁以上20％，男性和女性经年龄校正的患病率相等。嗅觉障碍与AD存在密切联系，并且嗅觉障碍要早于AD的典型症状(痴呆、认知障碍、记忆力丧失、智力下降、偏执等)出现，这就为早发现、早诊断AD提供了一种更快捷有效的方法〔19〕。

2.1AD患者的嗅觉障碍 嗅觉功能减退是AD患者的常见临床症状，虽然正常老年人也可以出现嗅觉功能减退，但是AD患者的症状更为严重，并且与疾病严重程度明显相关。Waldtion〔20〕对66例具有老年痴呆症状的患者进行两年半的跟踪随访，研究发现嗅觉障碍出现在AD发病进程的早期阶段，并且嗅觉的下降是逐渐发展的，与AD的严重程度是相关的。Wilson等〔21〕对589例社区的老年人进行了5年的随访，其中177 例发展为轻度认知功能障碍(MCI) 。而嗅觉功能评分显示，嗅觉功能障碍者较正常者发展为MCI 的可能性要高50％，提示嗅觉功能障碍的老年人容易发展为MCI，嗅觉功能检查可能是提示AD 的早期敏感指标。王黎萍等〔22〕对可能AD患者和正常对照者进行嗅觉阈值、嗅觉辨认和嗅觉记忆检查，并采用图片介导以排除认知和语言障碍的影响，结果显示，AD患者上述3种功能均明显下降，与正常对照者之间存在显著差异。严波等〔23〕采用我国自行研制的嗅觉功能检查量表对37 例可能AD患者进行神经心理学测验，结果显示，AD患者嗅觉阈值和嗅觉辨认功能显著低于正常对照者，其中嗅觉辨认功能存在的差异更明显。

2.2AD患者嗅觉障碍的发病机制 正常情况下嗅觉系统含有非常丰富的胆碱乙酰转移酶及乙酰胆碱和其他神经递质，这些神经递质紊乱尤其是乙酰胆碱减少被认为是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一，而在AD患者中已经证实了确实有乙酰胆碱的减少〔24〕，因此这可能也是引起AD患者发生嗅觉障碍的原因。嗅觉中枢主要位于颞叶、杏仁核及海马，AD患者与嗅觉系统相关的脑组织中均存在显著的组织病理学改变，如神经原纤维缠结、老年斑形成。所以，AD患者的杏仁核、海马、颞叶的神经原纤维缠结、老年斑形成及乙酰胆碱减少是嗅觉障碍发生的病理生理基础。但是，嗅觉障碍的发病机制与AD之间的联系尚未清楚。

2.3嗅觉功能检测对AD诊断的意义 在AD中存在的嗅觉障碍包括：嗅觉阈值障碍、嗅觉识别力的减退、嗅觉鉴别力的减退及嗅觉记忆障碍。Suzuki 等〔25〕采用12 项跨文化嗅觉辨认测验和图形嗅觉辨认测验(P-SIT)亦发现，AD患者的嗅觉辨认功能评分低于正常对照者，且与简易智能状态检查量表(MMSE)评分呈正相关。Serby等〔26〕研究发现AD的早期表现为嗅觉鉴别力减退，随着病程的发展才逐渐出现嗅觉感知力减退直至嗅觉丧失。Djordjevic 等〔27〕采用宾夕法尼亚大学嗅觉辨认测验对111例MCI、AD及年龄、性别匹配的正常对照者进行研究发现，嗅觉辨认功能障碍在正常对照与MCI、MCI与AD、正常对照与AD患者之间均存在显著差异，通过校正后差异仍有统计学意义。研究显示，在OERPs中，AD患者P2 和P3 波潜伏期较正常对照者明显延长，且异常程度与痴呆评价量表(DRS)评分相关〔28〕。Duff等〔29〕研究发现，AD患者嗅觉识别评分明显降低，且在智力状态相同情况下，比血管性痴呆和重度抑郁症的嗅觉识别评分显著降低。嗅觉识别AD诊断的准确性为95％(敏感性为100％，特异性为92.5％)，嗅觉测定可用于AD与血管性痴呆和重度抑郁症的鉴别诊断。嗅觉鉴别力试验也有较高的分辨力，将二者结合其正确率则可达100％〔22〕。Murphy等〔30〕的大样本研究中详细地评估了AD患者的气味感知阈值，并且发现此阈值与MMSE值呈正相关(r=0.55，P<0.05)，这就说明了AD患者的气味感知能力已受损，气味感知阈值检查可以作为早期AD诊断方法。

3 嗅觉障碍与其他神经退行性疾病

3.1嗅觉障碍与MS 在一项针对31例MS患者的宾夕法尼亚嗅觉测试(UPSIT)研究中，发现23％MS患者存在一定程度的嗅觉缺失〔31〕。接着大量研究证实嗅觉功能障碍是MS的症状之一。Silva等〔32〕对153例MS患者和165例健康者进行了简易气味识别测试(B-SIT)，结果显示11.1％的MS患者有嗅觉功能障碍，而健康对照组仅有3％存在嗅觉功能障碍，其中继发进展型嗅觉障碍的发生率明显比复发-缓解型和原发渐进型高，嗅觉功能检测可能有助于继发进展型MS临床症状的发展。Goektas等〔33〕对36例MS患者进行了嗅觉障碍的测试并且通过磁共振成像(MRI)对嗅球体积进行了测量，结果显示44.4％的MS患者存在嗅觉障碍和嗅球的缩小，嗅球体积与嗅觉功能正相关。

3.2嗅觉障碍与HD 首次对HD患者的嗅觉研究是 Moberg等〔34〕对38例 HD患者和38例正常对照者进行的，研究结果发现HD患者在记住气味性质的能力上存在缺失，然而这个问题在早期只有轻度舞蹈症和认知功能及语言和视觉识别记忆功能正常的患者也有发现。Richard等〔35〕研究发现，HD患者存在气味察觉和气味鉴别方面的下降，不过功能障碍的下降并没有AD、PD或PDC患者严重，并且患者嗅觉功能的障碍与该病的临床症状表现几乎同时发生。因此，嗅觉的功能异常并不是HD疾病的典型早期表现。但是Hamilton等〔36〕研究结果显示嗅觉检测在HD患者和正常对照者之间存在相当高的敏感性和特异性，可以作为HD早期的一项敏感检测。另外Pirogovsky等〔37〕研究也表明嗅觉记忆检测对于HD临床症状出现之前阶段的敏感性极高。嗅觉测试结果表现出的差异性有待于对HD嗅觉系统的神经病理改变继续研究。

3.3嗅觉障碍与DS DS的病理和临床改变相似于AD在成人阶段的发病，当成年DS患者和其他智力迟钝的对照组比较时纠正的UPSIT得分更低。青春期DS患者得分正常，提示与AD病理一致地发生嗅觉损害，虽然有争议，因为嗅觉减退的严重性和较长的DS病程比较意味着嗅觉损失是早期特征〔38〕。Wetter等〔39〕对DS患者和相对应的一组正常者进行了嗅觉事件相关电位的检测，结果显示DS患者的OERP P2潜伏期明显长于正常对照组，提示DS患者存在嗅觉减退。Murphy等〔40〕对23例DS患者和23例正常对照者的研究结果显示嗅觉缺失可以作为老年DS 患者脑部恶化和进展的敏感和早期指标。

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