老年人维生素D缺乏与认知功能障碍关系的研究进展

马 利，周晓辉

由于医疗技术的进步、公共卫生水平的提升及社会福利政策的推行，老年人口占全球人口的比例加速升高，人口老龄化问题已经成为全社会关注的焦点[1]。维生素D缺乏与认知功能障碍在老年人中普遍存在，近年来国外开始研究老年人维生素D缺乏与认知功能障碍的关系，大部分研究提出了两者存在相关关系的结论[2-7]，更有研究提出两者存在因果关系[8]，但国内研究较少。本文对老年人维生素D缺乏与认知功能障碍关系的研究进展做一综述，现报道如下。

1 老年人认知功能障碍的现状

老年人由于衰老而引发的认知功能障碍不容忽视。Logsdon等[9]报道芬兰60～76岁老年人群中认知功能障碍的患病率为6.5%。Ravaglia等[10]对意大利一个自治市1 016名年龄为65岁以上的居民的调查发现，认知功能障碍患病率达7.7%。国内汤哲等[11]抽样调查北京城乡社区60岁以上老年人1 865例，结果显示认知功能障碍的患病率为8.19%。一项针对2 666名老年人(65～98岁)的调查结果显示，65～74岁、75～84岁、85～98岁各年龄组认知功能障碍的患病率分别为14.49%(134/925)、33.78%(356/1 054)、42.50%(292/687)，可见随着年龄的增长认知功能障碍的患病率有逐年上升的趋势[12]。

2 老年人维生素D缺乏的现状

美国内分泌学会第93届年会上，美国内分泌学会公布了维生素D缺乏评估、治疗和预防的临床实践指南，指南认为外周血血浆25-羟维生素D〔25(OH)D〕水平低于20 ng/ml者应被诊断为维生素D缺乏[13]。《中国大陆居民维生素D状况调查》指出：我国从高纬度到低纬度的各个地区、各个年龄段的居民普遍缺乏维生素D[14]；针对老年人专门提到，老年人皮肤合成维生素D的效率为青年人的1/4[15-16]。随着我国人群老龄化的加速，25(OH)D引起了人们的关注，目前没有任何研究显示平均25(OH)D水平大于50 nmol/L(20 ng/ml)。我国两次大规模的老年人维生素D现状调查结果显示：高达70%～90%的老年人血25(OH)D水平小于50 nmol/L(20 ng/ml)[17-18]。针对1 460名居住在上海市的老年人的调查显示，应用美国健康及营养状况调查-Ⅲ(NHANES-Ⅲ)标准，仅有3.9%的老年人25(OH)D大于75 nmol/L[19]。尽管目前共同的观点是日常生活中通过饮食、补充及日光暴露很容易获得维生素D，但是大范围人群中维生素D的缺乏仍是非常普遍的[20-22]。

3 老年人维生素D缺乏与认知功能障碍的研究进展

3.1 老年人维生素D缺乏与认知功能的关系 Buell等[23]进行了一项具有代表性的调查，研究25(OH)D水平与认知功能的相关关系，研究纳入了377名黑人和703名非黑人(主要是白种人)，年龄基本在65～99岁。参与者进行一个全面的神经心理学测试及血浆25(OH)D水平的测定，超过65%的老年人维生素D水平未达到标准，大约18%的老年人维生素D水平处于缺乏状态，通过对年龄、性别、体质指数、受教育程度等一系列混杂因素以及对目前研究较多的与认知有关的危险因素包括同型半胱氨酸、ApoE基因、多种维生素的调整，得出高的维生素D水平与好的认知表现的关系，从而得出25(OH)D水平肯定与认知表现有关的结论。我国张荣伟等[24]针对老年神经内科98名认知功能障碍患者进行的一项研究表明：认知功能障碍患者的血浆25(OH)D水平明显低于对照组〔(20.03±5.54)ng/ml vs.(32.19±8.01)ng/ml，P<0.01〕，血浆25(OH)D水平与简易智能状态检查量表(MMSE)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分呈正相关(r=0.411，P=0.025；r=0.612，P=0.001)，得出了维生素D缺乏可能导致老年人认知功能障碍的结论。Lapid等[25]进行的长达10年(2000年11月—2010年11月)的回顾性病例研究结果显示，未发现MMSE得分与25(OH)D水平有关系的证据(Spearman相关系数=0.058，P=0.49)，得出了维生素D与总的认知无显著关系的结论。Annweiler等[26]对过去30年中关于老年人维生素D水平与认知表现的相关关系进行循证医学研究，共有99个相关的研究，5个观察性研究符合选择标准，最终被纳入分析，没有发现前瞻性群组研究，研究对象为社区居住的老年人(总数32～9 556例，45%～65%为女性)，从这5个观察性研究中可看到25(OH)D水平与总的认知功能有4个显著的积极关系和11个非显著关系，因此该循证医学结果表明，25(OH)D水平和认知表现之间的关系目前还没有明确。

3.2 维生素D受体基因多态性与认知功能的关系 通过维生素D受体基因多态性影响认知功能的相关报告来了解维生素D与认知功能的关系。Kuningas等[27]针对85岁以上老年女性进行了一项以人群为基础的进展性研究，研究目的为检测是否维生素D受体基因多态性与认知功能有关，研究对象总数为563例，主要研究维生素D受体基因Cdx-2、FokI、BsmI、ApaI及TaqI 5种多态性，研究数据表明存在BsmI(P=0.013)和TaqI(P=0.004)两种基因型的个体表现出更差的认知表现，相反ApaI的个体认知表现较好，得出了维生素D受体基因变异影响与年龄相关的认知功能。Gezen-AK等[28]针对维生素D受体基因多态性的研究结果显示：基因型为Aa较基因型为AA的个体发展为阿尔茨海默病的风险增加2～3倍，这项研究同时还检测了维生素D受体基因的配体结合部位的两个多态性位点TaqI和ApaI与迟发型阿尔茨海默病的关系，发现ApaI多态性与阿尔茨海默病具有高度的相关性，相反TaqI与阿尔茨海默病没有相关性。Gezen-AK等[29]进行了一项关于维生素D受体基因单倍体与阿尔茨海默病的相关关系的研究，研究包括108例阿尔茨海默病患者和115个年龄匹配的对照者，研究结果发现每一个多态性位点BsmI、FokI、Tru9I在病例组与对照组之间未见显著区别，然而同时分析5种多态性位点等位基因出现的频率TaubF(包括先前的研究的两个位点TaqI和ApaI)病例组显著高于对照组，提出了这种单倍体是阿尔茨海默病的危险因素。维生素D缺乏和维生素D受体基因多态性两者均会降低维生素D对维生素D受体的亲和力[30-31]，从而影响患者的认知功能。

3.3 维生素D缺乏影响认知功能的可能机制

3.3.1 通过对促炎状态的调节及降低淀粉样蛋白 Briones等[32]进行了一项大鼠试验，研究采用20个月和6个月的大鼠，采用水上迷宫、自发的目标识别能力、量化的白介素-1β及白介素-10来评估认知表现及炎性状态，同时包括β-淀粉样蛋白清除和负荷测量。实验结果显示：对于20个月的大鼠通过维生素D的补充可降低促炎性细胞因子水平，升高抗炎性细胞因子水平、增加β-淀粉样蛋白的清除，从而改善其记忆及学习能力。很多文献中已明确提出大鼠和人类在各个方面的相似性[33-35]，因此维生素D缺乏对老年人认知功能的影响机制考虑与炎性状态有关。

3.3.2 维生素D缺乏导致神经系统化学物质的改变 Groves等[36]针对10周龄的雄性C57BLV6J和BALBVc大鼠进行了关于维生素D缺乏与轻度认知功能障碍的研究，其中一组为对照组，一组给予10周的维生素D缺乏饮食，检测脑组织兴奋性神经递质和抑制性神经递质，研究结果提示：维生素D缺乏组(BALBVc)脑组织中GAD65V67水平降低，谷氨酸、谷氨酰胺水平下降，γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸水平增加，相反C57BLV6J小鼠脑组织中可看到丝氨酸、高香草酸、5-羟吲哚乙酸显著升高，结果提示：维生素D缺乏组脑内抑制性神经递质显著增加，维生素D在脑功能中具有重要的作用，而这项研究是目前为止关于维生素D缺乏与脑组织神经化学显著改变的初步研究。

3.3.3 维生素D受体基因多态性影响认知功能的可能机制 维生素D受体基因多态性影响认知功能的机制，不同的限制性酶切位点机制不尽相同。Uitterlinden等[37]进行的一项关于维生素D受体的基因及生物学多态性的研究中提到：基因多态性可能导致维生素D与维生素D受体通路改变，例如FokI、BsmI、TaqI、ApaI、Tru9I，在维生素D受体基因2号外显子FokI的基因多态性改变了维生素D受体的蛋白结构(形成额外多出3个氨基酸的细长结构)，在8号内含子的ApaI、BsmI、Tru9I基因多态性，9号外显子的TaqI、内含子基因多态性在3′转录起始有着强烈的连锁不平衡，与维生素D受体基因表达的调控有关。

3.4 活性维生素D在认知功能障碍治疗方面的应用 Masoumi等[38]研究应用活性维生素D结合姜黄素治疗阿尔茨海默病，活性维生素D能够通过自身免疫系统激活患者体内巨噬细胞的吞噬作用，达到清除β-淀粉样蛋白的效果，阻止神经细胞凋亡，改善认知功能，这就提示维生素D可以部分通过调节自身免疫系统治疗阿尔茨海默病。Macpherson等[39]对社区56名老年女性的随机对照双盲试验研究结果表明：通过16周的多种维生素(其中包括维生素D)及矿物质的补充可以减少老年女性对空间记忆功能的反应时间，这种空间记忆功能是最容易受年龄影响的。Annweiler等[40]针对120名阿尔茨海默病及相关认知紊乱患者进行的随机双盲、对照试验〔阿尔茨海默病及认知紊乱主要表现为：MMSE得分10～20分，血浆25(OH)D水平小于30 ng/ml，血清钙小于2.65 mmol/L〕，试验中患者均已给予美金刚治疗，随机分配到两组，其中一组通过24周维生素D的补充，观察认知功能表现的改变，结果通过认知得分评估量表、MMSE及日常活动、步态等观察，结果显示：美金刚联合维生素D代表了一种新的多靶向治疗阿尔茨海默病及相关认知功能紊乱疾病，在美金刚联合维生素D治疗阿尔茨海默病及认知紊乱相关疾病的试验中，该疗法试图寻找限制认知下降的有力证据。因为目前维生素替代在认知损害方面的价值仍然非常可疑，因此应该开始相关针对轻度认知功能障碍患者给予维生素D补充的安慰剂随机对照试验[41]。Annweiler等[42]针对5 596名社区居住的老年女性〔平均年龄(80.5±0.1)岁〕进行了一项横断面调查研究，研究对象随机分为两组，分别给予维生素D补充(<35 μg/周或者≥35 μg/周)，认知损害被定义为简易操作智力状态问卷(SPMSQ)得分小于8分，结果显示：与每周≥35 μg维生素D补充的老年女性相比，<35 μg每周维生素D补充的老年女性的SPMSQ得分较低，更多的得分小于8分，因此得出这样一个结论，即通过每周饮食补充维生素D与老年女性认知功能表现有关。

4 结语

本文主要阐述了老年人维生素D缺乏与认知功能障碍的相关关系。近几年国外有较多的关于维生素D缺乏与老年人认知功能状态的相关研究及循证医学的相关证据，但国内研究较少，从文献研究结果来看，目前还没有非常明确的关系。近几年越来越多的研究集中在维生素D受体基因多态性与认知功能的关系以及补充维生素D是否可以预防认知功能下降[41,43-45]这两方面，而且日常生活中通过饮食、补充及日光暴露很容易获得维生素D，因此纠正维生素D缺乏是一种容易的、便宜的、安全的方式。因此我们下一步的研究应该进一步明确补充维生素D在预防认知功能下降中的作用。

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