妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态的临床研究进展

殷 玲，王以新，冯 妍，李晓蕾，张 军，李燕娜

妊娠合并心脏病是妇产科高危妊娠，其发病率为0.5% ～ 3.0%。在发达国家和我国，妊娠合并心脏病均居孕产妇非妇产科死亡原因的第一位[1]。随着心脏外科技术的发展,越来越多患心脏瓣膜疾病的妇女成功通过一个或一个以上心脏瓣膜置换，特别是通过机械瓣膜置换来改善心脏功能、提高生活质量。行心脏机械瓣膜置换术后的妇女需终身抗凝治疗，而其合并的妊娠问题引起了围产工作者和社会各界的高度重视[2]。目前,国内外对其处理缺乏统一性，2011年欧洲心脏病学会(European Society Of Cardiology，ESC)指南[3]指出应该强调个体化治疗。本文就妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态的临床研究做一综述。

1 妊娠时机的选择

患者行心脏瓣膜置换术后，心功能得到改善(Ⅰ～Ⅱ级)[4]，但可能承受妊娠期和分娩时的血流动力学变化，最好在术后 1 ～2 年再妊娠。而行机械瓣膜置换术后的女性患者最好2～3年后再考虑妊娠。心功能Ⅲ级以上合并心脏机械瓣膜置换状态的妊娠期妇女国内报道病死率为 5.0%～6.0%。

2 妊娠期的监测

妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态的患者应严格按规律产检，注意有无出血征象；重视血常规、肝肾功能及电解质、凝血常规〔凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)等〕、超声心动图、血气分析等指标；限制体力活动，控制钠盐摄入，避免如发热、贫血等任何可导致心率增加的危险因素，以防心力衰竭的发生。有研究显示，随着妊娠期的延长，妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态的患者心功能呈下降趋势，合并妊高征时更明显[5]。因此，妊娠期心功能达到Ⅲ级以上合并心脏机械瓣膜置换状态的妇女，应住院观察及治疗。

3 妊娠期妇女的抗凝治疗

妊娠期妇女血液处于高凝状态,而妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态的患者有更高的血栓栓塞危险,需要进行抗凝治疗。但妊娠期任何一种抗凝治疗的方法均不是完全安全的，每种方法均有一定程度的风险[6]。

3.1 抗凝药物 抗凝药物主要有：肝素类(肝素、低分子肝素)，香豆素类衍生物(华法林、新抗凝)，其他(阿司匹林、戊聚糖钠等)。

3.1.1 肝素、低分子肝素

3.1.1.1 肝素 肝素具有抗凝血酶作用，并能增强纤维蛋白溶酶系统的活性，延缓和阻止纤维蛋白形成，属美国食品及药品管理局(FDA)认证的C类药。静脉滴注肝素可激活血小板，使血小板沉积于血管壁上，数量减少。肝素可在体内外发挥强大的抗凝作用,尤其在静脉注射后,抗凝作用立即生效。一般认为肝素主要通过两个方面发挥抗凝作用:(1)对凝血酶的抑制作用；(2)对凝血活性因子Xa的抑制作用。二者均依赖于普通肝素的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ的结合。肝素分子量大，不能通过胎盘，理论上对胎儿是安全的。但由于未知的原因，肝素抗凝实际上并非对胎儿无影响。有研究认为，肝素可能通过整合作用间接引起胚胎或胎儿钙离子缺乏，造成胚胎或胎儿损伤；且肝素抗凝时妊娠期妇女的并发症和病死率高于华法林[7]。故合并心脏机械瓣膜置换状态的妊娠期妇女在抗凝治疗期间尤其要注意并发症的检测。欧洲心脏病学会瓣膜病工作组认为，行机械瓣膜置换术的患者在妊娠期长期使用肝素的效果既不明显又不安全，导致妊娠期妇女和胎儿发生血栓和出血的风险增加，妊娠早期使用肝素的妇女胎儿流产率与整个妊娠期使用华法林的妇女胎儿流产率相似。肝素的对抗药物为鱼精蛋白，其为碱性较强的低分子蛋白质，在体液中带正电荷，可中和肝素的负电荷，使肝素失去抗凝血活性，其作用迅速，静脉给药5 min即可发生中和肝素的作用。

3.1.1.2 低分子肝素 低分子肝素是一种新型的抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓药物，其药理作用与普通肝素基本相似，不仅有较强的抗凝效果，而且t1/2长，较少引起出血倾向等不良反应。无致突变、致畸、致癌等毒性作用，不能通过胎盘，对胎儿是安全的，属FDA认证的B类药。低分子肝素与普通肝素相比，具有以下优点[8]：(1)皮下注射，长效抗凝，吸收缓慢，抗凝作用可预测，无需严密监测凝血指标，临床上能达到有效的抗凝作用；(2)t1/2较长，每天仅需给药1～2次，具体用量需结合低分子肝素的类型、剂型及患者体质量、凝血功能、抗凝血因子Xa的活性等进行个体化应用；(3)由肝素诱导的血小板减少症(HIT)少见；(4)抗凝血因子Xa作用强，而抗凝血酶作用较弱。

3.1.2 华法林 华法林是一种双香豆素衍生物,其作用机制为通过干扰维生素K与2，3-环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。2，3-环氧化维生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的辅助因子,能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成C-羧基谷氨酸。该类蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,均需要通过维生素K参与其C-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路,诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低体内的凝血活性。

华法林分子量较低,可轻易透过胎盘屏障,处于母体内的胎儿肝酶系统发育不成熟,维生素K依赖性凝血因子的水平很低,故妊娠早期使用有自然流产、胚胎停止发育、早产和致畸的危险。华法林致畸有一系列表现,称华法林综合征，包括：胎儿鼻发育不全,股骨骺脱离,视神经萎缩,脑小及精神发育迟缓[9-11]。妊娠晚期用药不当可致产后大出血，其为FDA认证的D类药。但有观点认为，华法林抗凝的风险可能被“夸大”了，妊娠不良结局可能与华法林的剂量有关[12-15]。意大利一项研究显示，妊娠期妇女华法林剂量>5 mg/d 组与5 mg/d 组相比，胎儿总并发症的发生率增加了4倍[12]。国内多篇文献认为，心脏瓣膜置换状态的妇女在妊娠期间，服用较小剂量华法林(<5 mg/d)行抗凝治疗，对妊娠妇女安全、方便、有效[13-14]。Bian等[15]认为，妊娠期间应用低剂量和低强度的华法林进行抗凝治疗有利于增加患者的依从性，降低胎儿畸形率,防止妊娠期妇女并发症的发生。另有Meta分析指出，在华法林中加入小剂量阿司匹林不仅降低了系统性血栓栓塞的发生率和死亡率，同时也降低了大出血发生率，获得了较好的抗凝效果[16]。以上观点已获得学者的广泛认可，但其在妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态患者中的应用还有待于进一步研究。王夫川等[17]报道，在妊娠期间应用华法林剂量虽均<5 mg/d，但死胎、流产、死产的发生率为33.3%，胎儿畸形率为25.0%，提示华法林对胎儿的影响不可忽视。

华法林的对抗药物为维生素K1,值得注意的是维生素K1在20～30 mg时足以对抗华法林的活性，大剂量维生素K1可导致华法林抵抗持续1周甚至更长时间[18]，进而影响妊娠妇女分娩后应用华法林的效果。

3.1.3 阿司匹林、戊聚糖钠

3.1.3.1 阿司匹林 阿司匹林对早期妊娠可能有致畸作用,但未被证实,属FDA认证的C类药。妊娠期大剂量使用阿司匹林,可导致新生儿胆红素脑病；若在分娩前1周应用,需注意其对母婴凝血功能的影响。小剂量使用阿司匹林的妊娠妇女中，阿司匹林在门脉循环中并未完全灭活，因而能进入子宫胎盘循环并且在胎儿及新生儿中有抗血小板聚集作用[19]。

3.1.3.2 戊聚糖钠属妊娠期FDA认证的B类药。是一种新的选择性Xa因子抑制剂，其最具优势的地方是临床使用方便。无论患者的情况如何,都可采用标准剂量215 mg/次，1次/d，皮下注射；无需监测血小板计数；对一般凝血指标如出血时间(bleeding time)、APTT、PT、INR无显著影响。戊聚糖钠导致患者大出血的发生率与肝素相近，但不能被硫酸鱼精蛋白所逆转，重组因子Xa可能有用，但除了在血友病治疗中心外，重组因子Xa很难获得。且其对妊娠期妇女和胎儿的安全性尚需进一步验证。

3.2 抗凝治疗方案 针对妊娠合并心脏机械瓣膜置换状态妇女的抗凝治疗，相关文献报道主要包括4种方案：(1)妊娠早期3个月应用肝素抗凝，3个月至妊娠晚期改口服华法林，近足月时再换用肝素；(2)妊娠第6～12周、36周后使用肝素抗凝，其余妊娠期间口服华法林抗凝；(3)妊娠期全程口服华法林抗凝，在近足月时改用肝素；(4)妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素皮下注射，根据剂型不同2～4次/d[20]。美国一般应用第二种治疗方案，认为其在孕期抗凝的同时，可减少胎儿并发症的发生。以上4种方案均在胎儿娩出24～48 h后，检查若无出血征象，开始口服华法林，具体华法林剂量根据INR使用。

3.3 抗凝药物的监测

3.3.1 肝素的抗凝监测 肝素的抗凝效应通常用APTT来监测,用以衡量凝血酶Xa,Ⅸa因子的抑制作用。其治疗范围一般控制在对照值的1.5～2.5倍。但应注意由于妊娠期促凝血因子的增多,APTT会变短,APTT的比值也可能有误,故需要周期性做特殊的肝素测定,如测定抗Xa水平,以证实其准确性。

3.3.2 华法林的抗凝监测 华法林治疗的最低剂量维持INR在2.0～3.0，不同类型瓣膜的INR不同。建议主动脉瓣置换状态患者的INR为2.5～3.0,而由于左房室瓣置换状态的患者比主动脉瓣置换状态患者栓塞的危险性更高，故左房室瓣置换状态患者的INR应控制在3.0～3.5。

4 终止妊娠及麻醉方式的选择

对于心脏机械瓣膜置换状态的生育年龄妇女须节制生育。而对于心脏瓣膜置换状态且已妊娠的妇女应采取以下方式终止妊娠：(1)妊娠早期：对于意外妊娠或心功能不能胜任继续妊娠者，首选人工流产终止妊娠，因药物流产本身容易引起阴道流血时间长,而机械瓣膜置换状态下长期抗凝治疗容易使此现象加重；其麻醉方式多为基础麻醉。(2)妊娠中期：妊娠中期若进行引产(包括利凡诺引产术、直接全麻或持续硬膜外麻醉下剖宫取胎术)终止妊娠,会使合并机械瓣膜置换状态的妇女经历较大风险[21]，其风险不亚于继续妊娠，因此有条件者可在严密监护下继续妊娠。(3)妊娠晚期：一般认为,心功能Ⅰ～Ⅱ级患者,若无产科合并症,可以进行阴道分娩；而心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者应以剖宫产终止妊娠[22]。近年来，不断有文献报道，剖宫产是心脏病手术后孕妇分娩的首选方式，一般主张选用持续硬膜外麻醉[21]。由于剖宫产可在较短时间内终止妊娠，血流动力学变化小于阴道分娩，不仅可降低周围血管阻力、相对减少心脏负荷、避免心力衰竭的发生，还能避免阴道分娩过程中的胎头受压、减少颅内出血的发生。有学者通过超声心动图观察阴道分娩和剖宫产时产妇的心功能变化，显示剖宫产较阴道分娩对心功能干扰更少[23]。对有要求的患者亦可同时进行输卵管结扎。

5 产褥期注意事项

产褥期应注意产妇宫缩、阴道出血情况，密切观察有无出血征象、有无血栓形成，合理使用抗生素预防感染，注意出入量的平衡。在胎儿娩出24～48 h后，检查若无出血征象，开始恢复使用抗凝剂。产后根据心功能、抗生素使用情况等及时退奶并采用含有孕激素的宫内节育器避孕[24]。产后心功能I～Ⅱ级，无其他禁忌证者可进行母乳喂养。产后4～6 周应对产妇心脏情况重新进行评估[25]。

6 总结

心脏机械瓣膜置换状态的育龄妇女应该节制生育，而希望妊娠者，则需要向心脏病专业医师及妇产科医师咨询确定是否适合妊娠。若允许妊娠妇女，必须加强监护，在妊娠28 周以前，每2周行1次产检，妊娠30周后每周行1次产检。产检内容除常规检查外，每次还应对心功能进行重新评估，并且应定期复查超声心动图、心肌酶谱、肌钙蛋白等。先天性心脏病妊娠妇女，推荐在妊娠20～24周时对胎儿行超声心动图，筛查胎儿是否患有先天性心脏病；重视妊娠各期血流动力学变化及血流动力学最显著时期的各项临床表现；重视孕产妇的系统化管理；重视抗凝药物的合理使用及监测；加强产前检查和围生期保健；尤其强调多学科间的合作[26]，包括产科、心脏内科、心脏外科、麻醉科、儿科、重症监护室等；积极治疗贫血、感染、妊娠期高血压等并发症；帮助患者安全地度过围生期，降低孕产妇病死率及围生儿死亡率。心功能是机械瓣膜置换状态的育龄妇女能否顺利妊娠分娩的关键因素。妊娠增加了机械瓣膜置换状态患者的心脏负荷，使血容量随时间增加而扩大，后期血流动力学可发生急剧变化，心脏负荷加大导致心力衰竭。心功能Ⅲ～Ⅳ级妊娠妇女的病死率明显增高。妊娠前心功能 I～Ⅱ级可承受妊娠，分娩前心功能 I～Ⅱ级能承受分娩。产后应根据患者心功能等情况及时退奶、注意避孕(行输卵管结扎或宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释避孕环等)。

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