急性ST段抬高型心肌梗死中心肌缺血后适应研究新进展

张昌琳综述，乔树宾审校

急性ST段抬高型心肌梗死中心肌缺血后适应研究新进展

张昌琳综述，乔树宾审校

过去十年中，心肌梗死的治疗策略已发生了相当大的变化。心肌再灌注损伤在最终心肌梗死面积中起着非常重要的作用。迄今为止，再灌注时的缺血后适应已成为治疗心肌梗死缺血再灌注损伤中最有前景的措施之一。本文将就缺血后适应在动物心肌梗死模型及急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究，心肌缺血后适应心脏保护作用的机制及其潜在影响因素进行综述，以帮助未来关于缺血后适应的研究尽快获得成功，并促使该项充满希望的技术早日广泛应用于导管室再灌注治疗过程中。

缺血后适应；急性ST段抬高型心肌梗死

尽管有相当多的治疗进展，但冠心病仍是全世界范围内的主要死因[1，2]。每年有数百万人死于急性心肌梗死，1年病死率高达10%，急性心肌梗死后的心力衰竭发病率约为25%。心肌梗死后，早期成功的心肌再灌注包括溶栓与直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI），是减少梗死面积及改善临床预后的最有效方法。再灌注越早，挽救的心肌就越多。然而需要重视的是，再灌注本身会带来额外的心肌结构及功能的损伤，称之为“致死性再灌注损伤”。急性心肌梗死动物模型研究表明，致死性再灌注损伤可以解释高达50%的最终心肌梗死面积[2]。

1986年，Murry等首次提出了在持续心肌缺血前的反复短暂缺血/再灌注交替可以减少心肌梗死面积，此种方法被称之为“缺血预适应”。缺血预适应的这种能限制梗死面积的作用，在随后的不同种类的动物与缺血再灌注损伤模型中都得到了一致性证实[3]。而且它能够减少致死性心律失常与心肌收缩功能不全。这些保护作用至少部分是由于减弱了致死性再灌注损伤[1]。目前心肌缺血预适应仍然是心脏保护性实验中的金标准[4]。然而，由于缺血预适应需要在缺血事件前施行，这使得它无法在急性心肌梗死中得到应用。缺血后适应是指，器官长期缺血后再灌注早期反复短暂可逆性缺血，它可能与缺血预适应有着共同的作用机制以减少致死性再灌注损伤[5]。许多动物实验表明缺血后适应的心脏保护作用与缺血预适应相当。与缺血预适应相反，由于可以用血管成形球囊对闭塞的冠状动脉开通后反复短期堵塞，缺血后适应可用于直接PCI。一些小规模的临床研究及荟萃分析表明，在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI中，应用缺血后适应者比传统直接PCI者能显著减少心肌梗死面积，改善左室功能，加快ST段回落，减少炎症反应和细胞凋亡[6-8]。然而也有一些关于心肌缺血后适应的动物实验及临床研究获得了阴性结果。本文将对心肌缺血后适应在心肌梗死的动物实验及临床研究中的心脏保护作用，心肌缺血后适应可能作用机制、相关影响因素及未来研究方向进行综述。

1 动物实验

缺血后适应可减少心肌梗死面积：2003年，Zhao[6]首次提出了缺血后适应的概念，并第一次证明缺血后适应可减少心肌梗死面积。该实验应用狗心肌梗死模型，冠状动脉闭塞60 min，随后再灌注3 h，在再灌注后立即进行3个周期的30 s再闭塞/30 s再灌注，结果表明，与对照组相比，缺血后适应组显著减少心肌梗死面积40%，与缺血预适应的效果相当。随后在许多不同的动物包括狗、猪、猴、大鼠、小鼠、兔中进行了大量体内和体外研究，大多数研究均表明缺血后适应对缺血/再灌注心脏有减少心肌梗死面积的作用[6，9]。

缺血后适应未减少心肌梗死面积：第一个获得阴性结果的缺血后适应实验来自于Schwartz对在体猪模型的研究[6]。该研究表明3个周期的30 s再缺血/30 s再灌注没有能减少再灌注3 h的梗死面积。另有两项研究显示，多种周期的缺血后适应方案没有减少大鼠与兔的梗死面积[6]。

2 临床研究

缺血后适应对急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌保护作用：减少梗死面积，改善左心室功能，并减少无复流。

2005年，Staat等发表了一项里程碑式的缺血后适应临床研究[4]。这项多中心随机对照研究，共入选了30例左前降支或右冠状动脉接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者。这些患者发病＜6 h，没有自发再灌注征象，同时排除造影时发现有向缺血区侧支循环证据的患者。患者被随机分配至缺血后适应组或对照组。缺血后适应方案为应用直接支架术开通罪犯血管后1 min内，反复4个周期的血管成形球囊充气1 min/放气1 min。结果显示，与对照组相比，缺血后适应组再灌注后72 h内的血清肌酸激酶（CK）减少36%，而且CK的峰值水平也减少。此外，缺血后适应组心肌灌注呈色分级也显著升高。这些数据提示心肌缺血后适应减少了心肌梗死面积，增加再灌注后前几分

钟内的心肌灌注。后来，该研究组的进一步研究表明[4]，对于接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者，缺血后适应减少40%的心肌梗死面积（检测CK与肌钙蛋白I），6个月后单光子发射计算机断层成像术（SPECT）检测显示，心肌梗死面积较对照组减少39%。1年后心脏超声检查提示缺血后适应组左心室射血分数（LVEF)与对照组相比增加7%（P=0.04）。

Lonborg等[10]将118例接受直接PCI急性ST段抬高型心肌梗死的患者随机分为缺血后适应组或对照组。所用的缺血后适应方案为梗死相关血管开通后1 min内，进行4个周期的30 s阻塞/30 s再灌注。一级终点为3个月后心脏磁共振延迟强化来检测挽救的心肌。结果表明心肌梗死面积减少19%，挽救率增加31%。

最近Mewton等[11]的研究显示缺血后适应可减少ST段抬高型心肌梗死患者中的无复流或微血管阻塞（MVO）。该研究入选了首次发生ST段抬高型心肌梗死并接受直接PCI术的患者50例，造影显示心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流0～1级且没有侧支循环，随机分为缺血后适应组(25例）与对照组（25例）。缺血后适应方案为再灌注后立即进行4个周期的球囊堵塞1 min/放气1 min。再灌注后96 h应用心脏增强磁共振来评估早期（应用造影剂后3 min）与晚期（应用造影剂后10 min）MVO面积。缺血后适应组比对照组，早期及晚期MVO面积均较小[分别为（3.9±4.8）% vs （7.8±6.6 ）% , P=0.02； （1.8±3.1）% vs （4.1±3.9） % ； P=0.01]。这种显著性在校正血栓抽吸后依然存在。

缺血后适应无心脏保护作用：Sorensson等[12]在接受直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者中的研究表明，与对照组相比，缺血后适应（所用方案为4个周期的球囊堵塞1 min/放气1 min）没有减少7天与12个月时的心肌梗死面积（由心脏磁共振测定）。仅仅部分危险心肌面积较大者可减少心肌梗死面积。

一项相似的研究提示，1周与6个月时的心肌梗死面积与左心室射血分数在心肌缺血后适应组与对照组间没有差别，相反，心肌缺血后适应组心脏挽救指数更低[（18.9±27.4）% vs （30.9±20.5）% ， P=0.038][13]。 另一项相似研究 POST-AMI实验表明，缺血后适应使30天时的心肌梗死面积增加46%（P=0.054）[14]。这两项研究均提示：心肌缺血后适应不但没有心脏保护作用，反而可能有害。

POST研究是迄今为止规模最大的关于缺血后适应在接受直接PCI术的ST段抬高型心肌梗死患者中的研究[5]。这项前瞻性、多中心、随机、开放、盲终点研究，共纳入了700例发病小于12 h接受直接PCI术的ST段抬高型心肌梗死患者。上述患者随机分入缺血后适应组或常规直接PCI治疗组。缺血后适应操作于血流恢复后立即进行。血管成形球囊于罪犯病变处反复扩张4轮（低压扩张＜6 个标准大气压），每次包括充气1 min/放气1 min。一级终点为PCI后30 min完全ST段回落（ST段回落大于抬高的70%）。结果表明完全性ST段回落在缺血后适应组与传统PCI组间没有差别（40.5% vs 41.5%，P=0.79）。心肌呈色分级（0或1级）与30天时的主要不良心脏事件（死亡、心肌梗死、严重心力衰竭或支架内血栓形成的复合终点）均无差别（分别为17.2% vs 22.4%，P=0.20；4.3 % vs 3.7%，P=0.70）。

3 缺血后适应可能的机制

缺血后适应可避免pH的迅速恢复与活性氧簇（ROS）的大量产生： 缺血后适应可能的减弱缺血再灌注损伤的机制之一为防止再灌注后细胞内pH的迅速变化，以及抑制活性氧的产生[15]。

缺血后适应心脏保护作用相关的信号转导途径：细胞外的自分泌物（包括腺苷、缓激肽与阿片类物质）、钠尿肽与细胞因子激活细胞表面膜受体（G蛋白耦联受体），进而激活再灌注损伤激酶途径（RISK，包扩PI3K/Akt与ERK1/2途径）与生存激活因子增强途径（SAFE，也称为JAK-STAT途径），从而抑制GSK3β，最终抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放[15-17]。抑制mPTP的开放是信号转导途径防止心肌细胞死亡的最终共同通路。

4 缺血后适应的影响因素

物种：缺血后适应的心脏保护作用在大多数的实验（包括人类）中都得到证实。然而，人类中的心肌梗死面积减少作用却比动物实验中少[17]。

缺血后适应方案：缺血时间过长或过短都会导致心肌缺血后适应不能减少梗死面积[9]。如果缺血时间过长，心肌梗死随着时间延长不断进展，使得缺血后适应没有挽救心肌的余地。缺血时间过短，总的梗死面积过少，从而没有太多梗死心肌需要保护。POST研究[5]入选的患者为心肌梗死发病后12 h内的患者（虽然其平均缺血时间为196 min），而前述多数类似研究为发病6 h内的患者，这种缺血时间过长可能是POST研究获得阴性结果的原因之一。大多数研究中，再灌注后启动缺血后适应方案的时间延迟为1 min内，这种时间窗范围内不影响梗死面积的减少[9]。如果上述时间延迟到5 min后可能导致实验失败。尽管不同研究中缺血后适应具体周期不同，但一般心率快、代谢率高的小型动物应该应用较短的缺血后适应方案。而较大的动物周期应该更长[6]。基于目前的研究，缺血后适应的阻塞/再灌注时间，在小动物（如小鼠与大鼠）为5～10 s/5～10 s，较大动物为30～60 s/30～60 s，在人类及培养的心肌细胞为1～5 min/1～5 min。大多数临床实验中所采用的缺血后适应阻塞/再灌注时间方案为1 min/1 min，共重复4个周期。

介入操作技术：Freixa等在病变部位进行缺血后适应的操作，而该部位的血栓负荷是最重的，这有可能加重血栓移位，引起远端栓塞，最终导致微血管阻塞与心肌损伤[11]。POST实验的研究者同样是在病变部位进行缺血后适应操作，该实验的阴性结果可能亦与此有关[18]。然而，更好的方法是在病变部位的上游或近端进行低压扩张（4～6个标准大气压）。有荟萃分析表明，直接支架术使缺血后适应的心脏保护效果更为显著[19]。血栓抽吸导管的应用以及非直接支架术均可引起缺血后适应方案的实施延迟，而这可能是POST研究未获得阳性结果的原因之一[18]。在POST研究中45%的患者接受了血栓抽吸，只有13.4%的患者应用了直接支架术。侧支循环的存在可减弱缺血后适应的益处，因此必须排除存在冠状动脉造影可见侧支循环的患

者[20]。而获得阴性结果的POST研究却并未排除该部分患者。

研究终点：减少梗死面积为缺血后适应方案有效性的金标准[6]，现有实验以CK或CK72 h内的曲线下面积，以及单光子发射计算机断层成像术及心脏磁共振来测定。POST研究选择ST段回落为一级终点。但很少有研究将ST段偏移作为缺血后适应保护作用的指标。在一项包括180例ST段抬高型心肌梗死患者的观察性研究中，ST段回落与磁共振测定的左心室功能、梗死面积及微血管损伤均无相关性[18]。这可能是POST研究获得阴性结果的又一原因。

患者人群及合并疾病：缺血后适应的心脏保护作用在年轻、男性患者中更为显著[19]。不同研究中，合并疾病如糖尿病、高血压、高脂血症对缺血后适应的心脏保护作用影响不一致。

5 结论及对未来研究的展望

缺血预适应限制梗死面积的作用，在不同种类的动物与缺血再灌注损伤模型中都得到了一致性证实。目前心肌缺血预适应仍然是心脏保护性实验中的金标准。

缺血后适应在多种动物缺血再灌注模型中已经得到了广泛的研究，并取得了非常好的效果。多个小规模的临床研究及对此的荟萃分析表明缺血后适应在急性ST段抬高型心肌梗死患者中具有良好的心脏保护作用。使得该技术非常有希望应用于临床以减少缺血再灌注损伤。然而，近来也有研究表明缺血后适应并无心脏保护作用，甚至有增加梗死面积的有害作用。缺血后适应复杂的机制并不完全明了，而且缺血后适应受很多因素影响，目前尚无足够证据向临床推荐该项治疗措施。

进一步的研究应该理清缺血后适应的确切机制，并确定适于临床应用的标准操作方案，应用合适的介入技术，选择合理的研究终点，并明确年龄、性别及合并疾病对缺血后适应的影响，以便使缺血后适应这一充满前途的技术早日应用于临床。

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2013-11-15)

（编辑：漆利萍）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

张昌琳 主治医师 博士研究生 主要从事冠心病研究 Email： frybe@163.com 通讯作者：乔树宾 Emial：qsbmail@tom.com

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1000-3614（2014）06-0479-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.022