心力衰竭动物模型的研究进展

高 妍，高建平

(上海中医药大学，上海 201203)

心力衰竭 (heart failure，HF)又称充血性心力衰竭，是指心脏泵血功能降低，不能将静脉回流的血液充分排出以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。各种原因引起心肌收缩能力减弱，心脏血液输出量减少，不能满足机体的需要，并由此产生一系列的症状和体征，为多种心血管疾病的共同结局［1］。心力衰竭的病因及发病机制极其复杂，动物模型的建立方式多种多样，各种模型的心功能改变和特点也各不相同，因此，在心衰动物模型的建立与选择上需要综合考虑疾病的发病机制、药物治疗的靶点以及实验研究的要求。近年来随着人们对抗心力衰竭实验研究的关注和深入，心衰动物模型的研究也在不断发展，本文就近年来常用的心力衰竭动物模型的制备方法及优缺点进行综述。

1 动物模型制备

1.1 药物诱导

1.1.1 异丙肾上腺素过度兴奋心脏致心衰 异丙肾上腺素(isoprenaline，ISO)为β受体激动剂，可加快心率，增强心肌收缩力，长期使用可诱导心肌细胞纤维化和坏死，并导致心室重构，最终引发心力衰竭。关于采用ISO建立心力衰竭模型的报道很多，既有注射方式的不同，如皮下注射和腹腔注射，又有注射剂量、持续时间等的不同。该方法无创伤，易于重复并且诱导时间较短，目前多被采用。

大鼠皮下注射ISO可诱导剂量依赖性的心功能损害和神经体液的激活，此模型模拟了由于交感兴奋性增高引起心衰的病理生理过程，常用于抗心衰药物的筛选、研究药物对伴有交感兴奋性升高的心衰作用以及药物抗心衰作用与交感的相关性等。

罗时珂等［2］探讨了大鼠皮下注射ISO建立心力衰竭动物模型的有效剂量。用药4周，以左室收缩末内径、血清中B型钠尿肽 (BNP)值、心脏指数以及死亡率等为衡量指标，结果大鼠心衰模型以ISO皮下注射2.5 mg/(kg·d)较为适宜。任海花等［3］通过对大鼠间断性腹腔注射一定剂量的ISO建立心肌缺血性慢性心功能不全动物模型，即首次按3 mg/kg剂量连续3天腹腔注射，四周后按2 mg/kg剂量继续给药两天，间隔一周后再按3 mg/kg给药两天，一周后模型大鼠心/体质量比、肺/体质量比、肝/体质量比、肾/体质量比均增高，推断模型动物是因心肌损伤致使心脏功能损害，从而导致血液回心障碍，造成心、肺、肝、肾血量增多，脏器淤血。章忱等［4］从心肌组织胶原表达的角度观察益母草水提物对异丙肾上腺素致大鼠心肌重构的影响，结果显示高剂量益母草水提物能改善ISO模型大鼠的心脏收缩功能;低剂量益母草水提物能改善其舒张功能，下调胶原表达，改善心肌胶原构成比。赵智明等［5］探讨淫羊藿总黄酮对充血性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响时发现，淫羊藿总黄酮能抑制心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡，改善心功能，逆转心室重构。

1.1.2 阿霉素损害心肌致心衰 阿霉素是一种广谱抗肿瘤化疗药物。由于其作用无选择性，对心脏组织有明显毒性，静注数小时或数日可造成剂量依赖性不可逆的慢性心肌损害和心力衰竭［6］。其心肌毒性机制可能与部分自由基释放［7］、线粒体损伤以及代谢失衡等有关［8］。此法适合建立急性心衰模型，简单易行且心衰出现的时间可以预测。诱导心衰有剂量依赖性，短期大剂量腹腔给药动物死亡率较高，模型成功率低，故多使用小剂量多次腹腔给药的方法。其诱导的心衰表现为双心室扩大，室壁变薄以及射血分数降低［9］，此模型一般用来研究心肌病、心衰的发病机制和评估新的治疗措施。

周荣等［10］采用两种给药方式评价阿霉素诱导的大鼠心衰模型，一种为每周一次腹腔注射4 mg/kg，持续给药6周，另一种为一周内3次各给予2.5 mg/kg，间隔2周后，再按第一周给药方式给药。两种给药方式的死亡率分别为25%和45%，且死亡大鼠都有严重的腹水，推测死亡原因为心外毒性作用。第一套方案给药缓慢，心外毒性小，死亡率低，且血流动力学、病理学及心电图检验均符合临床心力衰竭的特征，故不同的阿霉素给药方式可影响心力衰竭模型的建立。以往的阿霉素心力衰竭模型都是使用阿霉素腹腔注射，注射后药物经腹膜吸收入血，但是后来发现这种给药方式易造成腹部积液，网膜肿胀、受损等不良反应，影响其他因素对心力衰竭模型的评估［11］。吴慧颖等［12］改变了阿霉素入血的方式，采用尾静脉注射阿霉素法制备心力衰竭模型，减少了对腹膜的影响。两周后检测心脏指数、血流动力力学参数、组织病理学等指标，均提示诱导心力衰竭成功，表明阿霉素尾静脉注射造模的方法类似于人心力衰竭时的临床特征，且未发现腹水、腹膜肿胀等现象，这有利于研究药物抗心力衰竭的作用机制，为目前一种简单、易行、重复性好的制备方法。但此方法的缺点是尾静脉注射操作较难且易出现烂尾现象。曾晓春等［13］在探讨阿霉素致大鼠心力衰竭干预起点时，动物死亡高峰期位于停止注射阿霉素一周后，而此时心脏结构尚未发生明显改变，心肌细胞分泌的脑钠肽也没有明显改变，提示心力衰竭可能不是其致死原因，其原因可能为阿霉素大剂量注射后产生的骨髓抑制、严重肝损害等毒性反应。注射阿霉素7周后，大鼠出现明显的心脏结构及心脏脑钠肽的改变，可作为慢性心力衰竭药物干预的起点。该模型所用实验动物多用大鼠，也可以选用家兔［14］。

1.1.3 戊巴比妥钠抑制心脏致心衰 戊巴比妥钠具有负性变力作用，可严重抑制心肌收缩功能而致心衰。此法操作简便，重复性好，多用来建立急性心衰动物模型，但不能反映临床病理变化。

郭瑶等［15］采用右侧股静脉恒速注射戊巴比妥钠诱导的急性心力衰竭大鼠模型来研究川芎嗪衍生物对心衰动物模型的血流动力学的影响，结果发现其对衰竭心脏有正性肌力作用，作用靶点为心肌细胞内肌浆网蛋白SRCa2+ATP酶。Larissa Lipskaia教授预测，该酶可能是以后理想的研究靶点［16］。杨杨等［17］采用数控微量注射器恒速注射2%戊巴比妥钠溶液0.2 mL/(kg·min)，以左心室内压上升最大速度下降50%～70%作为心力衰竭指标，成功制备急性犬心力衰竭模型。分别给予黄芪提取物注射剂，按照不同的时间节点测量动物的血流动力学变化，认为黄芪提取物有抗心力衰竭的作用，其机制可能与Na+-K+-ATP酶有关。张建平等［18］用恒流泵经输液管恒速输入2%戊巴比妥钠，先以0.25 mL/(kg·min)的滴速，当左心室内压上升最大速度下降到基础值的20%左右时，若此值稳定可暂停输入;若观察过程中左心室内压上升最大速度有回升者，再以0.1 mL/(kg·min)的滴速给予维持量，成功建立急性心力衰竭兔模型。另外猫的血管壁坚韧，手术操作不易撕裂，而且血管对药物反应灵敏，反应与人相似，是制备心力衰竭较为理想的动物。马丽红等［19］静脉推注戊巴比妥钠成功制备了猫的急性心力衰竭模型。

1.1.4 乙醇诱导心肌凋亡致心衰 乙醇中毒严重者可引起心血管损害，最终导致心力衰竭。研究证明乙醇及其代谢物乙醛、脂肪酸乙烷酯在血液中沉积可诱导心肌细胞凋亡，明显降低心肌收缩力及心房自律性，抑制左心房静息后增强效应，延长左心房功能不应期。其作用机制可能与降低酶活性、兴奋交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统、破坏血管内皮细胞［20］及促进细胞凋亡有关［21］。此模型诱导时间较长，但恒速静脉注射可控性好，能够较好的复制急性乙醇中毒引起的心血管疾病。

目前对于乙醇诱导急性心衰模型报道略少。刘昊琛等［22］以0.1 g/(kg·min)恒速静脉注射低浓度 (0.2 g/mL)乙醇，(40.8±13.6)min后可诱导家兔心衰，为急性乙醇中毒所致心力衰竭的发病机制研究及药物研发提供动物模型。

1.1.5 野百合碱损伤肺部致心衰 野百合碱 (monocrota line，MCT)是从豆科植物野百合中提取的一种具有细胞毒性作用的生物碱，其具有生物活性的脱氢产物野百合碱吡咯［23］，随血液循环通过肺脏时可沉积于肺小动脉壁及肺毛细血管，导致肺血管内皮损伤［24］，破坏肺组织内皮细胞等，引起进行性中层增生，最终导致肺动脉高压［25］，长期肺动脉高压则可诱导形成右心室肥厚，最终导致右心衰竭［26-27］。注射MCT是建立右心衰竭动物模型最常用的实验方法之一，此模型有经济可靠、操作简便的优点，其病理变化可高效模拟重度肺动脉高压致右心衰竭，且实验动物有较高的存活率。

张国伟等［28］采用60mg/kg单剂量MCT于大鼠颈背部皮下注射，成功制作右心衰竭动物模型。MCT注射诱导一般选用成年大鼠，而幼鼠右心衰竭模型的制备鲜有报道。刘娜等［29］探讨制备幼鼠右心衰竭最合适的MCT注射量，分别对幼鼠一次性腹腔注射 MCT 30、40、50、60 mg/kg，结果显示50 mg/kg MCT可成功建立肺动脉高压致右心衰竭幼鼠模型，其病理变化更好地模拟重度肺动脉高压致右心衰竭，且实验动物有较高的存活率。

1.2 手术诱导

1.2.1 腹主动脉缩窄术 腹主动脉缩窄动物模型即通过手术部分结扎腹主动脉，增加外周循环阻力，造成压力超负荷心力衰竭。此种模型在研究中应用已久，具有方法简单，模型确切的特点，是研究心力衰竭病理生理学过程、分子生物学机制以及心血管疾病较为理想的动物模型。

制备该模型时，可根据实验需要采用不同型号的注射针头紧贴其平行放置，手术线将两者一起结扎，而后抽出注射针头，即可造成腹主动脉狭窄。据文献报道，对于体质量在240～320 g左右的大鼠，7号注射针头可造成腹主动脉缩窄70% ～80%［30］。9号注射针头可使大鼠腹主动脉直径减少35% ～40%［31］。而8号针头可使腹主动脉横截面积缩窄为原来的5%左右［32］。张淑华等［33］提出腹主动脉部分缩窄造模7周后即可引起大鼠心肌肥厚，左室后壁舒张末期厚度及左室舒张末期内径均发生显著变化，心肌细胞直径增大，细胞排列紊乱，间质纤维化明显，而心肌肥厚和重构是心力衰竭发生发展过程中重要的病理生理变化。胡咏梅等［34］研究提示给予大鼠腹主动脉不同时限的缩窄可以模拟高血压导致的心力衰竭病理全过程。李溪等［35］在评价两种超负荷对新西兰兔心功能的影响中发现腹主动脉结扎引起的压力超负荷可影响心脏的舒张功能，而主动脉瓣关闭不全引起的容量超负荷可导致心脏收缩功能不全。两者联合可以建立理想的心力衰竭模型。李真珍［36］以腹主动脉缩窄术复制心力衰竭动物模型，研究发现灯盏花素的黄酮类成分给药6周后能改善动物的血流动力学和心室重构，从而提高了心脏的收缩和舒张功能。

1.2.2 左前降支冠状动脉结扎法 左前降支冠状动脉结扎造成的心肌梗死与临床上因冠状动脉阻塞所引起的心肌梗死病理特征相符合，结扎4周后即可得到稳定的心肌梗死动物模型，故现在很多研究者认为该法是一种理想的心力衰竭动物模型。但是该方法实际操作难度较大，需要实验人员经过长期训练方能熟练掌握。

手术操作时，动物麻醉后气管插管，于左心耳与肺动脉圆锥间以左冠状静脉为标识，用固定缝合线对冠状动脉作结扎即可建立心力衰竭模型。结扎后肉眼见结扎区域变白，心电记录仪见Ⅰ、Ⅱ导联上移，ST段明显抬高，证明结扎成功。小型猪的心脏在解剖结构、血管分布等方面与人相似，尤其是冠状动脉系统侧枝循环稀疏，分支较少，结扎冠状动脉左前降支易建立急性心肌梗死模型。辛伟等［37］在小型猪的冠状动脉前降支近端放置ameroid缩窄环，成功制作慢性心肌缺血性心力衰竭动物模型。陈剑等［38］研究不同位置结扎冠状动脉对大鼠心力衰竭模型的影响，分别取距左冠状动脉开口2 mm(常规位结扎)或6 mm(低位结扎)距离处进行结扎，进针深度约0.5 mm左右。结果显示常规位结扎可导致较大的心肌梗死面积、明显的血流动力学改变以及心力衰竭，但造模过程中死亡率高达33%～60%。较低位置结扎左冠状动脉常常能将模型的存活率从50%提高到85.7%，明显减少动物实验工作量并节省实验成本。莫新玲等［39］比较冠状动脉结扎与腹主动脉缩窄两种造模方法，证实两者皆可成功建立慢性心力衰竭大鼠模型，不同之处为:腹主动脉缩窄先使主动脉压力升高，心脏后负荷增加，进而发展为心力衰竭;而冠状动脉左前降支结扎直接造成急性心肌梗死，使心输出量和射血分数降低30%左右，血流动力学中反映左室收缩功能的LVSP下降，而反应左室舒张功能的LVEDP明显升高。任培华等［40］用结扎兔冠状动脉的方法建立心力衰竭动物模型，给予养心康片4周后可以改善心衰模型兔心功能，降低心衰模型兔血清的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白细胞介素-6(IL-6)水平。

1.2.3 冠状动脉前降支混悬液灌注法 此法可制备心肌梗死性心力衰竭模型，与冠脉结扎法相比，此法创伤小，重复性好，并发症少，成功率高及可控性强。

张晶等［41］通过冠脉造影发现，中国五指山小型猪心脏的左冠状动脉前降支的分布情况与90%国人的心脏冠状动脉前降支相似，因此应用细冠状动脉造影导管塑型技术超选冠状动脉前降支，推注微血栓微球混悬液，造成心肌缺血坏死，建立稳定存活的小型猪急性心肌梗死型心力衰竭动物模型。此模型还可应用液体石蜡、水银、油质、甚至是气囊、尼龙管堵塞冠状动脉来制备。

1.2.4 快速起搏法 快速起搏法是通过开胸术连接心电极导线至心外膜，以200次/min的频率刺激心脏，并持续一段时间，造成血流动力学严重紊乱、心排血量下降、外周阻力升高、心室增大，最终引起心力衰竭。此方法多用于体型较大的动物，制作周期较短，重复性好，且有与人心衰相似的血流动力学及神经内分泌因子的变化，常用于建立慢性右心衰竭模型。

在此模型的制备中，谭婉虹等［42］比较了两种手术制备方法，胸骨正中手术通路法是沿胸骨正中切开皮肤，分离肌肉，锯开胸骨充分暴露胸腔。而左胸侧壁手术通路法取动物右侧卧，行左胸侧壁第5肋间切开皮肤。开胸后把左肺叶推向一侧，暴露心脏，轻度扭转心脏暴露右心室。两种方法分别暴露右心室后，均取左冠状动脉左前降支远端约1/3的右心室肌与心电极导线接头紧密接触，使用缝合线固定心电极导线。而后均选取犬颈背部皮下作为起搏器安装部位，与起搏器连接，维持高频率起搏3周，观察两种开胸术的切口愈合情况及起搏前后临床表现。结果表明，左胸侧壁手术通路比胸骨正中手术通路更适合成功构建犬右心室心衰病理模型。

1.3 其他

1.3.1 高脂饮食法 肥胖可以引起充血性心力衰竭，高脂饲料中富含游离脂肪酸、胆固醇等，长时间高脂喂养实验动物，可诱导高脂血症、动脉粥样硬化和斑块、心血管壁狭窄、血流受阻，致使心脏缺血，最终导致心力衰竭。该方法病理过程和自然因肥胖引起的心力衰竭发病过程相似，缺点是造模耗时长，缺血程度不易控制。

薛礼美等［43］用高脂饲料喂养家兔，所用高脂饲料由90%的标准饲料加10%的脂肪组成，脂肪的成分是1/3的猪油和2/3的玉米油。结果高脂饲料喂养的家兔心肌细胞增生、排列紊乱，部分心肌细胞空泡变性，细胞核增大。有些研究者为了提高模型成功率，先采用高脂饲料法诱导制备高血脂模型，然后在此基础上加以其他因素联合诱导，形成比较完善的心力衰竭模型。

1.3.2 自发性高血压大鼠 (SHR) SHR是一种遗传性高血压大鼠模型，高效模拟人类高血压导致心衰过程，是压力超负荷型心衰模型的一种。自发性高血压大鼠于出生后1～2月出现心肌细胞变性，灶状坏死，出生后2～3月出现心肌纤维化，3～5月出现心肌肥大，心室扩张等病理变化［44］。这种模型的优点是不需要技术干预即可形成，但形成时间较长，动物成本较高。此模型心力衰竭的发生及严重等级，与左心室扩张程度密切相关，能较好地演示从心肌肥厚到心力衰竭的发展过程。

1.3.3 转基因诱导模型 基因敲除或转基因小鼠模型是研究心力衰竭机理和寻求新治疗靶点的宝贵工具。转基因诱导模型可用于与心衰有关的基因治疗研究，此种模型价格昂贵，且不能全面反映心衰患者临床病因、病理情况。

刘莉等［45］构建了心肌特异性表达热休克蛋白27转基因鼠:将含有心肌特异性表达启动子αMHC-Hsp27cDNA-polyA加尾信号的一段线性DNA，以显微注射的方式注入小鼠受精卵中。当外源性基因转移成功并特异性表达时，腹腔注射单剂量25mg/kg的阿霉素诱导心衰。陈厚早等［46］同样用显微注射受精卵的方法制备心脏特异性表达SIRT1H363Y的转基因小鼠，此类小鼠心房和心室扩张，心脏指数明显高于同窝对照小鼠，并且绝大部分在7～30天内死亡。

2 展望

心血管疾病在我国发病率逐年增加，严重威胁着人类的健康，而心力衰竭是各种心血管疾病的共同难题。动物实验是临床研究的基础，选择合适的心力衰竭动物模型是深入研究心衰疾病的重要前提。目前存在多种方法建立大鼠心力衰竭模型，比如药物诱导，结扎左前降支冠状动脉，高脂饲料喂养以及转基因或基因敲除诱导等。在体实验使用的戊巴比妥钠恒速静滴所致心衰模型，此模型为医学界公认模型，准确性、可信度较高，但与慢性充血性心力衰竭的病理过程差异较大，仅作为一种急性心衰动物模型。慢性心衰模型中的静注阿霉素造成心肌损坏，主要适用于心肌病所致的心衰模型。适用于心肌细胞坏死的心力衰竭动物模型常采用异丙肾上腺素或乙醇注射的药物诱导方式。野百合碱注射诱导为肺动脉高压引起的右心衰竭动物模型。使用手术方法所致的心衰模型较为符合临床实际，可操作性强，个体间差异小，值得推广应用。不同程度缩窄腹主动脉可模拟因压力超负荷引起的血管狭窄，而左前降支冠状动脉结扎法和冠状动脉前降支混悬液灌注法常用于临床上因冠状动脉阻塞所引起的心肌梗死病的研究。快速起搏法侧重于因血流动力学严重紊乱，外周阻力升高引起的动物心力衰竭。因高脂血症、动脉粥样硬化引起的心力衰竭动物模型宜采用高脂饲料饮食法。遗传性高血压引起的心力衰竭常采用自发性高血压大鼠，高效模拟人类高血压导致心衰过程。而基因敲除或转基因小鼠模型是用于探讨心衰与基因的关系及进行药物对相关基因影响的实验研究重要模型，但不能全面反映心衰患者临床病因和病理生理情况。每一种动物模型都有其优缺点，建议根据实验要求选择合适的动物及造模方法。因此，了解常用实验动物模型，发展新的更符合临床研究的心力衰竭模型是今后我们研究工作努力方向之一。

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