脑卒中后脑功能磁共振成像研究进展

左智炜，李功杰（解放军第三O七医院放射科，北京 100071）

功能性磁共振成像（fMRI）是最广泛应用于研究大脑功能的无创性神经成像技术之一。近年来，fMRI越来越多被用以评估人类大脑激活与感觉、运动及认知活动的关系；在神经功能性损伤的相关因素及康复过程的神经可塑性等研究中，fMRI也是必不可少的工具。脑卒中在我国乃至世界范围内都是导致永久性残疾甚至死亡的重要原因之一，脑梗死后多数患者均遗留了不同程度的功能障碍，有超过一半的患者日常生活均需依赖于护理人员的帮助[1]。经过相关治疗以及康复锻炼后，这些功能障碍可以得到一定的改善。fMRI是研究脑卒中后脑功能康复机制、判断预后及评价康复治疗效果的一个重要手段。

BOLD（blood-oxygenation-level-dependent）fMRI是当今最常使用的脑功能成像技术之一，它能测量由感觉刺激或行为任务引发的神经元活动相关信号变化，其原理是局部神经元活动与血流动力学变化之间的相互关系[2]：局部神经元活动需氧量增加使血氧不成比例增加，激活的大脑区域由于顺磁性的去氧血红蛋白相对减少，故呈现出增强的信号。因此，任务或刺激相关的fMRI、静息态fMRI能直接或间接地测量神经元激活和功能性连接，大脑活动进而可以被形象化地展示出来。

1 fMRI在卒中后运动功能康复中的应用

运动功能障碍是最受关注的研究对象，也是脑卒中最常导致的后遗症。卒中后患者的运动功能在速度、力量、协调性及执行功能等方面出现损伤。在发病后的3月里，虽然受损的功能或多或少能得到一定程度的康复，但只有约25%的患者能够恢复到日常的机体功能水平[3]。脑卒中后的第1周并不推荐使用BOLD fMRI，这是因为在脑卒中早期，缺血使局部脉管系统的扩张达到最大化，扰乱了正常神经血管的耦合反应，导致BOLD信号降低或消失[4]。较多的急性期脑卒中患者无法正确执行任何运动任务或在执行时可能引起连带运动而对结果产生干扰[5]，所以研究对象多为恢复较好的慢性期患者。比较具有代表性的文献均证实，偏瘫手和正常手运动的大脑激活模式是不相同的，并且在长期的康复过程中，损伤和未损伤的半球都发生了皮质运动功能的代偿和重组。

80%的患者出现上肢偏瘫并伴随精细运动的障碍[6]，而任务态fMRI最常采用的是手部松握或对指等运动任务。Rehme等[7]比较了脑卒中患者分别在急性期、亚急性期和慢性期早期与健康受试者的大脑有效连接差别，结果显示患者偏瘫手运动时同侧半球运动前区（PMC）的背侧和腹侧、初级躯体感觉皮质（S1）和初级运动区（M1）信号出现增强（特别是在亚急性期），提示同侧区域大脑连接的恢复是运动康复的重要预后因素。随后Rehme等[8]又对72小时内起病的急性脑卒中患者在发病后的两周内进行了扫描，结果显示相较于健康受试者，患者两侧M1、PMC的背侧和腹侧与辅助运动区（SMA）的激活信号呈逐渐增强的趋势，提示早期皮质的功能性重组支持了偏瘫手的运动功能。运动功能的控制区域并不只局限于相关的运动功能区，一部分学者跳出只关注运动分区的定向思维，着手研究大脑非运动分区对运动功能产生的影响。Wei等[9]发现皮质脊髓束损伤越严重，手腕运动时对侧非M1区激活越明显，证明卒中患者残余的运动系统的功能性结构与皮质脊髓束的破坏程度相关。Rosso等[10]进一步提出没有康复的重度患者也可以观察到功能性大脑连接的改变，上肢功能状态受皮质脊髓束破坏程度及同侧皮质-小脑连接的影响。

fMRI近来紧密地渗入临床导向的研究，利用其评价康复治疗方法的效果已引起广泛的关注和重视。对比使用不同康复治疗方法的患者之间大脑相关运动功能区激活的差异，若相应功能区激活出现显著增强或减弱，则提示特定的康复方法对神经重塑性具有调节作用，如Deng等[11]和Lin等[12]分别证明了着重复杂任务训练的远程康复治疗及强制诱导治疗（Constraint-induced therapy）是可行的。对比患者经过某种康复治疗前后大脑功能区激活程度和范围的变化，同样可以提示该方法对神经重塑性起到了一定的作用，如Caria等[13]报道了1例经脑机接口（Brain computer interface，BCI）训练的慢性脑卒中患者执行运动任务时，朝向同侧感觉运动区（Sensorimotor cortex，SMC）的偏侧优势增加，特别是PMC背侧和SMA的激活出现增强。另外，除了证明某些治疗方法的有效性，fMRI开始被用来检验过去一些曾被公认为具有治疗效果的方法。如Michielsen等[14]研究了脑卒中患者镜像错觉（mirror illusion）的相关因素，在单手运动试验时未观察到镜像相关的特异性神经元激活或运动区内明显增强的激活，由此对认为镜像治疗具有临床疗效的主流理论提出质疑。

国内研究的形式也逐渐开始有了自己的方向和特色，但是在实验设计和方法等方面还略为简单。功能性电刺激（Functional electrical stimulation，FES）被公认为是改善运动功能的有效方法之一：失去神经支持的肌肉在低频电刺激下发生收缩使肢体功能获得部分恢复。邓小湘等[15]在利用静息态fMRI比较脑卒中患者FES康复治疗前后脑运动区功能连接的差异时发现，脑卒中患者康复后患侧脑区对健侧脑区的依赖性降低。卒中后脑功能康复与重建的机制和康复的决定因素同样也是国内研究的重点。刘圣华等[16]研究了不同恢复程度的脑卒中患者大脑激活方式的差异，提出对侧SMC及SMA对运动功能康复起关键作用，健侧大脑半球的代偿影响患肢运动功能的恢复。

2 fMRI在卒中后言语功能康复中的应用

使用fMRI研究言语障碍存在诸多困难，例如受试患者可能由于言语和运动双重障碍，无法完成一些需要交流的任务或不能较好地执行运动任务；扫描过程产生的噪音可能对采用听觉刺激造成影响，而无声fMRI技术又会拖累研究进度[17]。再者，言语功能本身就较为复杂，近年卒中后言语功能康复的fMRI研究虽有增多，但仍少于运动障碍。

失语症可由多种大脑损伤引起，但其最常见的诱因是左侧大脑中动脉脑卒中。而失语症又是脑卒中患者最常并发的言语障碍，约有20%~30%的脑卒中患者伴有失语症[18]，故失语症也是当前fMRI的研究热点之一。失语症的任务态fMRI扫描常采用图片识别或命名、词语生成等任务。Szaflarski等[19]发现慢性失语症患者在执行任务时，卒中周围区域显示出显著增高的激活信号，提示慢性患者利用卒中周围脑功能区域来实现言语功能。Szaflarski等[20]的另一项研究显示卒中发生1年以上的失语症康复患者回到了典型的fMRI言语激活模式，而未康复患者的激活向右侧半球区域转移，且言语功能的提高与左侧半球信号的增强相关，说明作为一种卒中后康复机制，右侧半球激活的转移可能对言语功能的康复不起作用。Allendorfer等[21]的研究结果也证实，卒中患者言语的流畅度可能更多的取决于优势半球的语言网络结构和功能的完整性。李科等[22]发现相较于发病初，失语症患者康复后左半球语言相关脑区的激活强度增加、范围增多，且右侧Broca’s镜像区激活减弱、左侧Broca’s区出现了激活。提示近期恢复过程中非优势半球的代偿可能起主要作用，远期恢复过程中优势半球未受累语言区的功能重组可能发挥关键作用。

大脑的各个功能并不是互相独立进行的，一些研究者尝试性地对认知和感觉功能与言语功能障碍之间的关系进行了探索。Schofield等[23]对言语理解损伤患者和健康受试者进行词组听觉刺激时发现，中度损伤患者双侧颞平面与初级听皮层间的反馈连接较对照组显著增强；而重度患者的该连接在健侧半球显著减弱。提示反馈机制的代偿可能是只在中度患者中出现，持续性言语理解障碍的关键病理机制可能是单侧听觉区域反馈连接的损伤。值得一提的是，Baumgaertner等[24]对正常受试者的研究发现，知觉判断较语义学及音韵学判断引起的右半球激活更为明显，特别是一直被认为支持了左半球脑卒中后语言康复的右侧额下回显示出特异性激活。提示左半球脑卒中失语症患者执行言语任务时，右侧额下区激活可能在一定程度上反映了增强的注意力集中在非语言的认知过程。许多卒中患者尝试依靠针灸治疗来促进功能康复，国内外也有不少学者将其与神经影像技术相结合。针灸刺激在脑卒中患者和健康者所产生的大脑信号是不同的，并且不同的穴位之间也显示出一定的关联[25]。Li等[26]首次证明了刺激与语言受损相关联的穴位（如三阳络穴）可以选择性地激活失语症患者患侧大脑言语区，提示针灸可能具有改善言语功能的疗效。

3 fMRI在卒中后感觉及认知功能康复方面的应用

相较于运动和言语障碍，感觉与认知功能障碍更具复杂性，其研究困难程度也更大。认知功能障碍有时无法通过梗塞的大小和部位予以解释，一种可能的原因是控制该功能的远端脑区或某个网络的支配神经元受到了损伤。Tuladhar等[27]采用静息态fMRI发现首发脑卒中患者默认模式网络（DMN）内的功能性连接较对照组发生了减弱，这或许可用以解释脑卒中所引起的认知功能障碍。感觉回馈对运动康复相当重要，尤其是视觉和本体感觉。Hassa等[28]据其双手被动运动的fMRI结果提出，右侧半球卒中导致的忽视症患者其视觉和躯体感觉在右侧顶叶上回有重叠的表现。Tunik等[29]观察到在伸展过度及伸展不足两种视觉反馈条件下，卒中患者同侧运动皮质激活均增强，提示控制自身手运动的视觉反馈可被用于促进特定大脑网络的活动。大脑后动脉梗塞可引起同侧偏盲，这对患者的日常生活产生了严重的阻碍。Nelles等[30]发现经过眼动训练后，刺激偏盲患者受累半野时，对侧纹状体外皮质激活增强，虽然该研究尚不能说明相关皮质结构活动的改变能促进康复，但是在另一侧面展示了视觉皮质受损后大脑激活模式的改变。

经过20多年的发展，fMRI使得我们对健康者及神经系统疾病患者的大脑结构和功能的认识飞速增加。fMRI对卒中后功能障碍的研究，揭示的不仅仅是脑卒中患者的神经重塑性机制，也为我们了解正常成人大脑的功能打开了一片视野。任务态与静息态fMRI的协同能更全面地展示功能脑区及相关功能连接；fMRI与例如弥散张量成像 （DTI）、结构性MRI等其它成像技术的联合使用也是一种发展潮流。这都有助于我们解释脑卒中的损伤机制、弄清自发的或治疗后的康复原理，也有助于我们提升对脑卒中患者预后的判断能力，从而选择或发现更适合个体的治疗方法，并对其疗效作出评价。虽然fMRI在脑卒中的诊断和治疗过程中还不作为常规使用，但随着功能磁共振技术的进一步完善和发展，并在临床上与康复医学实现更好的结合，其接受程度和应用范围将更为广泛。

[1]Dijkhuizen RM,van der Marel K,Otte WM,et al.Functional MRI and Diffusion Tensor Imaging of Brain Reorganization After Experimental Stroke[J].Transl Stroke Res,2012,3(1):36-43.

[2]Ogawa S,Lee T,Kay A,et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation[J].Proc Natl Acad Sci USA,1990,87(24):9868-9872.

[3]Lai SM,Studenski S,Duncan PW,et al.Persisting consequences of stroke measured by the Stroke Impact Scale[J].Stroke,2002, 33(7):1840-1844.

[4]Thompson CK,den Ouden DB,Bonakdarpour B,et al.Neural plasticity and treatment-induced recovery of sentence processing in agrammatism[J].Neuropsychologia,2010,48(11):3211-3227.

[5]Manganotti P,Storti SF,Formaggio E,et al.Effect of mediannerve electrical stimulation on BOLD activity in acute ischemic stroke patients[J].Clin Neurophysiol,2012,123(1):142-153.

[6]Dobkin BH.Rehabilitation and functional neuroimaging dose response trajectories for clinical trials[J].Neurorehabil Neural Repair,2005,19(4):276-282.

[7]Rehme AK,Eickhoff SB,Wang LE,et al.Dynamic causal modeling of cortical activity from the acute to the chronic stage after stroke[J].Neuroimage,2011,55(3):1147-1158.

[8]Rehme AK,Fink GR,von Cramon DY,et al.The Role of the Contralesional Motor Cortex for MotorRecoveryin theEarly Days after Stroke Assessed with Longitudinal fMRI[J].Cereb Cortex,2011,21(4):756-768.

[9]Wei W,Bai L,Wang J,et al.A longitudinal study of hand motor recovery after subacute stroke:a study combined FMRI with diffusion tensor imaging[J].PLoS One,2013,28(5):e64154.

[10]Rosso C,Valabregue R,Attal Y,et al.Contribution of corticospinal tract and functional connectivity in hand motor impairment after stroke[J].PLoS One,2013,27(9):e73164.

[11]Deng H,Durfee WK,Nuckley DJ,et al.Complex versus simple ankle movement training in strokeusingtelerehabilitation:a randomized controlled trial[J].Phys Ther,2012,92(2):197-209.

[12]Lin KC,Chung HY,Wu CY,et al.Constraint-Induced Therapy Versus Control Intervention in Patients with Stroke:a functional magnetic resonance imaging study[J].Am J Phys Med Rehabil, 2010,89(3):177-185.

[13]Caria A,Weber C,Br觟tz D,et al.Chronic stroke recovery after combined BCI training and physiotherapy:A case report[J].Sychophysiology,2011,48(4):578-582.

[14]Michielsen ME,Smits M,Ribbers GM,et al.The neuronal correlates of mirror therapy:an fMRI study on mirror induced visual illusions in stroke patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011,82(4):393-398.

[15]邓小湘，蒋雯，王君，等.利用静息态功能磁共振成像研究缺血性脑卒中患者康复治疗后运动功能网络连接的变化 [J].磁共振成像，2010，1（1）：11-14.

[16]刘圣华，储成凤，杨明，等.脑卒中后运动神经网络重组的横向功能磁共振研究[J].中国CT和MRI杂志，2010,8(1):1-4.

[17]Amaro E Jr,Williams SC,Shergill SS,et al.Acoustic noise and functional magnetic resonance imaging:current strategiesand future prospects[J].J Magn Reson Imaging,2002,16(5):497-510.

[18]Engelter ST,Gostynski M,Papa S,et al.Epidemiology of aphasia attributable to first ischemic stroke:incidence,severity,fluency,etiology,and thrombolysis[J].Stroke,2006,37(6):1379-1384.

[19]Szaflarski JP,Eaton K,Ball AL,et al.Poststroke aphasia recovery assessed with functional magnetic resonance imaging and a picture identification task[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2011,20 (4):336-345.

[20]Szaflarski JP,Allendorfer JB,Banks C,et al.Recovered vs notrecovered from post-stroke aphasia:The contributions from the dominant and non-dominant hemispheres[J].Restor Neurol Neurosci,2013,31(4):347-360.

[21]Allendorfer JB,Kissela BM,Holland SK,et al.Different patterns of language activation in post-stroke aphasia are detected by overt and covert versions of the verb generation fMRI task[J]. Med Sci Monit,2012,18(3):CR135-CR137.

[22]李科，金真，张磊，等.脑卒中后运动性失语的功能磁共振成像研究[J].中国临床医学影像杂志，2012，23（3）：153-156.

[23]Schofield TM,Penny WD,Stephan KE,et al.Changes in Auditory Feedback Connections Determine the Severity of Speech Processing Deficits after Stroke[J].J Neurosci,2012,32(12): 4260-4270.

[24]Baumgaertner A,Hartwigsen G,Roman Siebner H.Right-Hemispheric Processing of Non-Linguistic Word Features:Implications for Mapping Language Recovery After Stroke[J].Hum Brain Mapp,2013,34(6):1293-1305.

[25]Cho SY,Kim M,Sun JJ,et al.A Comparison of Brain Activity between Healthy Subjectsand Stroke Patientson fMRIby Acupuncture Stimulation[J].Chin J Integr Med,2013,19(4): 269-276.

[26]Li G,Yang ES.An fMRI study of acupuncture-induced brain activation of aphasia stroke patients[J].Complement Ther Med, 2011,19(Suppl 1):S49-S59.

[27]Tuladhar AM,Snaphaan L,Shumskaya E,et al.Default Mode Network Connectivity in Stroke Patients[J].PLoS One,2013,18 (6):e66556.

[28]Hassa T,Schoenfeld MA,Dettmers C,et al.Neural correlates of somatosensoryprocessingin patientswith neglect[J].Restor Neurol Neurosci,2011,29(4):253-263.

[29]Tunik E,Saleh S,Adamovich SV.Visuomotor discordance during visually-guided hand movement in virtual reality modulates sensorimotor cortical activity in healthy and hemiparetic subjects [J].IEEE Trans Neural Syst Rehabil Eng,2013,21(2):198-207.

[30]Nelles G,Pscherer A,de Greiff A,et al.Eye-movement training-induced changes of visual field representation in patients with post-stroke hemianopia[J].J Neurol,2010,257(11):1832-1840.