全科医学科学研究常见问题的思考——来自Doris Young的PEACH研究的启示

许岩丽，沈福来，范小芳

PEACH研究是Doris Young教授及其团队开展的基于现实情境的群组随机对照试验(pragmatic cluster randomized controlled trial)，通过向2型糖尿病患者提供电话健康督导，以改善其健康状况，整个研究长达6年。研究结果发现，在现实环境中，培训全科护士对2型糖尿病患者进行电话督导干预，对于控制其血糖、血脂及心血管危险因素的效果与常规全科医生照护疗效相似。

以下围绕Doris Young在进行全科医生临床研究思维训练中提炼的五个基本研究问题，以PEACH研究为例，进行剖析和解读，以期为全科医生在社区现实环境中开展临床试验提供思路与借鉴。

Question1：Ifyouwanttofindoutwhetheraninterventionworks(pleasecomeupwithoneprocedure/newinterventionthatyouwouldliketotryoutinyourclinicalpractice),whatresearchmethodscouldyouuse?Whataretheadvantagesanddisadvantagesineachofthemethods?

问题1：如果你想知道一种干预措施是否有效(假设你在临床实践中想使用一种路径或新的干预方式)，你会使用什么研究方法？每种研究方法的优缺点分别是什么？

评估一种路径或干预措施的有效性，涉及干预的施加，因此研究类型属于试验性研究，再根据研究样本的纳入及干预方式的分配是否随机，可分为随机对照试验和非随机对照试验两种。也就是说，若想知道一种路径或干预措施是否有效，可采用随机对照试验和非随机对照试验两种方法。

这两种方法的主要区别在于：干预措施的分配是否真正做到了随机，包括随机抽样和随机分组，方法的优缺点也就等同于随机化的优缺点。

在预防或治疗方案的对照试验中，随机对照通过随机化和盲法(非随机对照也同样遵从盲法)来控制选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚，以确保差异的产生或不产生仅与干预措施有关，而与干预组和控制组的患者差异、实施者、测量者、数据统计者、研究者无关。随机对照试验是最小或中等效果研究的最佳研究设计，也是公认的临床疗效试验的金标准。缺点是，随机化是试验中最不容易被理解和较好执行的部分，不恰当的随机化会导致选择偏倚和混杂偏倚；同时，因为是随机进行分组，会造成各组间样本量大小的不一致。

非随机对照试验也叫类实验性研究，与随机对照试验的根本区别在于：不是用随机的原则分配受试者入组，或未设置可比的对照，或者二者都不具备。优点是符合现实情境，尤其是公共卫生领域；缺点是由于做不到随机，在回答自变量与因变量关系时，可信度不如随机对照试验。

在PEACH研究中，干预措施分两步走：(1)对干预的施加者全科护士进行为期两天的电话辅导程序培训，使得后续干预方式的实施在实践框架(具体指：Education-Empowerment-Action plan-Monitoring)上保持一致；(2)培训后的全科护士对每位患者进行一次面对面的和8次电话的健康督导。即，尽管PEACH研究的干预措施从本质上来说是健康教育，但研究者限定和明确了信息传递的内容、信息传递的方式，且实施者是经过既定方案培训的全科护士。

PEACH的研究方法采用的是群组随机对照试验，所谓群组随机对照试验是指在研究样本纳入时，是以一个群组(如PEACH研究中，以1个全科医生服务点为1个群组)为单位进行受试者的招募、纳入排除，以群组为单位进行随机，分配干预措施(如PEACH研究中，一共59个群组，经随机化处理后，30个群组进入干预组，29个群组进入对照组)，这种样本纳入方式和干预随机分配方式符合社区卫生工作的特点，是社区卫生科研中常用的临床随机对照方法。

Question2：WhatdoyouneedtoknowinordertofindoutthesamplesizecalculationinaRCT?Wheredoyouseekhelpifnopreviousstudyhasbeenconductedlocallyoreveninternationally?Pleasetellusthevariouswaysofrandomization(e.g.inblocks;bytable/computeretc…).Whatifpeoplerefusetoparticipateafterrandomization?Whatissingle/doubletripleblinded?HowdoyoudecideontheControl-usualcareordifferentcare?Howdoyoudecideonhowmanyarmsinthetrial?

问题2：在随机对照试验中进行样本量计算你需要知道哪些内容？如果之前在当地或者国际上没有过相关研究，该去何处寻求帮助？请告诉我们随机的方式有哪些？在随机后参与者拒绝继续参加试验了该怎么办？什么是单盲/双盲/三盲？你该怎样决定是采用常规方式进行对照还是选用其他方式呢？你是怎样确定在随访中的协同人员(干预的监管者或实施者)数量的？

在进行样本量计算的时候，要求以下组成成分：Ⅰ类错误(α)、把握度、事件发生率。在通常情况下，α=0.05，把握度=0.80，计算的样本量就足够了。如果你开展的研究是全新的，在进行研究设计包括样本量计算时，应该寻求行业内临床专家和生物统计学家的帮助。

PEACH研究采用的是双侧检验方法，利用把握度为80%，标准差为1.44，将标准差扩大到1.3倍，失访率为20%，检验水准α=0.05，其中标准差来自于前人的研究结果。

关于随机的方式有很多种，如区组法、偏性掷币法、瓮随机法、随机数字表、计算机生成随机数字等，其关键在于样本纳入和干预分配的不可预测性。若在随机分组后，研究对象拒绝继续参加试验，就是我们常说的失访，在此时，我们应通过获得的联系方式找到失访者，仔细询问原因，尽量劝服研究对象继续参加研究，但如果研究对象执意拒绝，也只能将他们剔除并做好详细记录。这种剔除同其他剔除一样，不论是否参与最终的分析，都会损害试验的内部真实性，因此研究者必须将失访减少到最低程度。这也要求研究者在试验设计之初，必须尽力制定和采取避免失访的一切措施，在随机化过程之前把那些看上去很可能会失访的患者剔除。

对于任何研究来说，最好的状态是失访率为0，这样才能保证随机化的效力，但这种情况很不现实。有研究者建议使用5和20的准则，失访率小于5%偏倚较小，失访率大于20%会严重影响试验内部真实性，5%～20%导致中等程度的问题。

在PEACH研究中，通过18个月的随访之后，存在一定数量的失访，两组失访人数均为11，失访率均为5%，两组失访的组间差异较小，故失访产生的偏倚也是可以接受的。为了控制失访率，在研究对象纳入时，PEACH研究采用了患者承诺的方式。

盲法是指受试者和/或研究者和/或疗效考核者对治疗分配不知情。单盲，通常是指这三方中的一方(多数是受试者)对试验的干预分组不知情，有时候也指疗效考核者对试验分组不知情，而受试者和研究者知道谁接受干预。双盲，是指受试者、研究者在整个试验过程中均对试验分组不知情。三盲，是指在双盲的基础上，数据分析也采用了盲法原则。

进行对照组选择时，应是在符合伦理学要求基础上，根据研究目的和研究对象来设定。如，如果是想了解某种干预措施是否比现行标准更好，那新的干预措施就应该与现行标准进行对照；对于一些新出现的、需要检验有效性的干预措施，则可设置空白对照。

在盲法的实施上，PEACH研究中干预措施的性质决定了在研究中无法对全科服务点和患者施盲，因此在确定好全科服务研究点后，由统计学家采用盲法，确认每个研究点的干预措施，因而使用的是单盲。PEACH研究中的对照组是常规全科照护。

协同人员，根据Doris Young的解释，是指在群组研究中，平均分派多少人员对单个群组多少名研究对象进行干预实施和监管，最终构成了多少个研究群组。PEACH研究中，全科护士作为研究对象的干预施加者和监管者，共有70名，其中34人分配到30个干预组，负责236名干预组患者；36人分配到29个对照组，负责237名对照组患者。平均每名全科护士负责6.75名试验患者，共构成59个研究群组。随访中协同人员的数量主要取决于干预方式和管理方式，目标是确保干预任务的施加能够较好地完成，以体现干预措施的效果和现实可行性。

Question3：YearsagoDr.WongandhisteamdidaRCTonBenignProstaticHypertrophyusingisoflavone(analternativemedication).TheyinitiallyplannedtorecruitthroughGovernmentOutpatientClinicsbutonlyreceivedveryfewreplies.Howwouldyoumotivate/engagethedoctorsandnursesintheclinicstorecruitforyou?Whatarethealternativemethods?Howdoyoumakesurethesubjectswouldstayinthegroupsasallocated?

问题3：黄志威博士和他的团队在数年前做了一个关于异黄酮(一种替代药物)用于治疗良性前列腺肥大的随机对照试验。起初，他们计划在政府诊所招募门诊患者，但收效甚微。你会采取什么激励措施，鼓励临床的医生和护士帮助你招募研究对象呢？有什么其他的替代方法吗？你怎么保障受试者按照指定分配组继续接受试验呢？

黄志威博士(Doris Young研究团队中的成员之一，任职于墨尔本大学全科医学系)的研究对象是良性前列腺肥大患者，与PEACH研究类似，该病患者以中老年人居多，且具有很强的隐私性，前往门诊就诊的患者与医生多为初次见面就诊，难以接受参加试验。PEACH的研究对象是2型糖尿病患者，属于慢性疾病，中老年人居多，需要长期在全科服务点就诊，故而选择全科服务点为研究地点较为合适。

对于如何激励同行参与研究者的临床试验，PEACH研究中，研究组向参与研究的护士支付一定费用，以感谢护士在患者招募、数据收集和干预传达中付出的时间和努力，并在已发表的研究成果结尾对参与研究的全科医生、护士及患者进行感谢；并向完整参与18个月研究的患者补偿交通费。这些都是为了最大化保证研究按照设计要求良好执行。

在社区临床研究中，同样地，为了确保研究能够高质量进行，尤其是病患招募环节，可以充分发挥家庭医生的病患优势，全体动员，必要时可借助公共媒体宣传，并承诺向在研究中投入时间和精力的临床医生和护士及患者支付一定的费用和酬劳。同时，对于研究过程中给予很大帮助的人员，可与之共享研究成果和学术荣誉。

此外，也可在项目之初，适当考虑邀请临床医生和护士作为研究人员参与项目实施，以保障项目的顺利进行。在项目结束后，应在所有项目成果上对临床医生和护士表示感谢，并视实际情况，共享作者署名权。

如何让被试者继续留在分配组中，其实是研究对象的依从性问题，研究者应本着尽可能方便被试者的原则，从以下方面进行考虑：(1)充分知情，使被试者了解干预的过程，增加其信心；(2)及时与被试者沟通；(3)适当给予小礼物和补偿。

Question4：WhatarethePitfallsofclusteredRCTanddifficultiesencountered?Howtodealwithbias?Whataretheissuesindatacollectionandanalysisinsuchatrial?Howtoworkwithbiostatisticians?Howtodivideupthelabourinateam?Howtomanagethetrial?

问题4：群组随机对照试验中容易遭遇到什么陷阱和困难？怎样处理偏倚？在这样的研究中数据处理和分析会存在什么问题？怎样与生物统计学家共事？如何配置一个研究团队中的人力？如何管理？

群组随机对照试验中，是以群组为单位进行抽样，虽然方便管理并节约了招募耗时，但由于不同群组内的个体极有可能在总体中分布不均匀，因此抽样误差常常相对较大。

PEACH研究采用群组随机抽样方式，虽然都是在澳大利亚维多利亚州进行，但不同地区间人群的基线数据也会存在一些差异，比如不同的全科服务点选择治疗2型糖尿病的药物会存在差异、药物使用记录和质量也会有所不同，从而影响到相关数据的获取质量和最终的研究结果。

偏倚表示与真实的偏离，在研究过程中，偏倚是不可避免的，对调查者、编者和读者的挑战就是把偏倚找出来并且判断它们有没有影响到结果。PEACH研究为了避免偏倚的产生，在群组纳入时，通过充分沟通与告知，鼓励所有有兴趣且有全科护士的全科服务点均加入研究，共纳入69个全科服务点(没有兴趣及没有全科护士的服务点被剔除)，并签署知情同意；进一步地，符合要求的全科服务点被要求列出所管理的符合研究要求(纳入与排除标准)的2型糖尿病患者，去掉患者太少的群组(2个群组)和各群组拒绝参与的患者(在其中的57个群组中，有261个患者拒绝参与)，最终有59个全科服务点、70名全科护士、473名2型糖尿病患者参与PEACH研究。在群组干预方式分配上同样采用随机分配(30个群组进入干预组，29个群组进入对照组)。

群组随机对照试验在数据处理和分析时有两点需要特别注意：(1)分配单位和分析单位是否相同，分配单位是指以何种单位分配干预，如个人、小组、社区，分析单位是指用于评价干预措施效果的最小分析单位。如果分析单位和分配单位不同，需要使用特殊的分析方法来进行换算。(2)脱落样本是否纳入分析(intention-to-treat，ITT；per-protocol,PP)，这取决于要评价的干预措施是何种性质。

PEACH研究中，分析单位与分配单位一致，未将脱落样本纳入分析，以尽量观察其干预措施的有效性。

在研究中如何与生物统计学家合作？生物统计学家作为各类研究的重要成员之一，能够根据研究者的目的，从研究设计的各个方面对研究进行质量把控，包括研究类型选择、研究方法选择、样本量计算、抽样方法和方式、数据处理等方面，进行全程指导。在研究的过程中，研究者可听取生物统计学家的建议，但同时应根据自己的研究目的进行独立判断和决定是否采纳。

PEACH研究中同样有生物统计学家参与，在研究伊始即接受被盲，对全科服务点进行随机分组。

关于研究中人力的分配，PEACH研究在实施的过程中同样存在人员不足的情况，参与研究的全科护士工作量较大，这应该也是造成干预措施的实施在一定程度上做出了让步的原因。

这一点上，建议研究者将研究组成员至少分成4个小组，分别是受试者管理组、干预实施组、采集指标施测组和数据收集管理组，并设置专人担任组长，对组内任务和实施结果负责。必要时，可签订《科研课题项目组成员内部责任协定书》(可参考www.csrpsp.com网站)，书面明确参与者在试验中的权、责、利，以更好地行使个人职责和权利，充分保障各个环节有效执行，保证研究质量。以此为基础，研究者还可进一步考虑研究团队成员的学科背景、工作经验、个体成长性，将其分配到不同小组，并设置研究小组项目办公室，以增加小组凝聚力与积极性。

特别要提出的是，研究者最好在项目申请时，就征询课题组成员的参与意愿，同时就署名问题或至少是署名原则达成共识，避免后期因成员配合度差、利益和荣誉分配不均等问题，影响研究进行和团队和谐。

Question5：Publicationsissues,whichjournalwouldyouchoose,whoshouldbeonpaper?Authorshiporder?Fundingissues?Wheretoapplyforfunding?HavealookatthePEACHstudy,estimateanddraftabudgetforit.

问题5：成果发表问题，你会选择哪个杂志，文章该怎样署名？哪些人应该在内，怎样排名？资金问题？向哪里申请资助？看看PEACH研究，为它评估并起草一份预算。

当我们论文完成后，切不可随意投往期刊，应该根据自己成果的内容，选择对应的、适合的期刊。

关于署名问题，国际上对署名作者的资格是有严格要求的，有资格署名成为作者之一应符合下列所有标准：(1)至少参与部分课题的构思与设计、资料或数据分析和解释；(2)文稿的起草、写作或对其重要学术内容做重大修改；(3)统一最后定稿。作者排序应以每个作者实际参与工作的重要性为基础：(1)第一作者是主要负责收集和分析数据、文稿的起草和写作者；(2)最后一个作者，通常也是通信作者，一般是课题负责人，对课题和论文真实性全面负责；(3)其他作者应根据其在研究中总的贡献来排序。

为避免著作权和作者排序纠纷，建议大家采用以下方法：首先，你和你的合作者同意遵循国际论文署名准则；其次，在成果总结撰写开始之前，确定作者名单；最后，在投稿前根据实际贡献确定作者排序和谁将是通信作者。

PEACH研究选定的杂志是BMJ(英国医学期刊)，BMJ是主要的综合性医学期刊，其内容除了与临床工作密切相关的信息和知识外，还涉及医学相关的政治、经济、社会、教育、伦理、公共卫生等诸多方面。PEACH研究中所有的作者都对文章有不同的贡献，包括构思设计、数据分析和解释、撰写初稿等，并在研究成果中如实陈述。

进行科研项目申报，是目前解决经费的主要渠道。很多机构和基金会都能提供这样的立项申请和经费资助。国家层面，如国家自然科学基金、国家社会科学基金、美国中华医学基金会、中国社区卫生协会；地方层面，以上海为例，如上海市科委、上海市卫计委科教处与中发办、上海市医院协会、上海市医学会、上海市中西医结合学会等都提供研究立项与经费资助。

但就目前我国科研资助的力度来看，全科医生尤其是社区全科医生能申请的口径和经费额度都相对有限，能获得的外部资助经费多数只是杯水车薪，更大部分仍需要来自研究者所在机构的全力资助和大力扶持。

PEACH研究是由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助的(ID 359374和566586)，且资助者未参与研究设计、数据收集、分析和解释。

那么，一个研究项目到底需要多少科研经费呢？该如何准确测算呢？在进行课题预算时，最常见的预算项目有人员劳务费、专家咨询费、检测设备设施及材料费、调研相关通讯和交通费、学术交流相关交通会务和住宿费、课题管理费等。以PEACH研究为例，长达18个月的患者干预和随访期，每位患者接受8次电话和一4次面对面指导的干预，每位患者需记录生化指标和物理指标，这其中涉及大量的人员劳务费用、通讯费、交通费、检测试剂材料费用等，这些都是在经费预算时需要考虑的。在进行预算时，建议在明确样本量基础上，以一个受试者为基本测算单位，确定不同预算项的费用，计算消耗单价，最后乘以样本数量，即可计算出总的经费预算。以PEACH研究为例，平均每个受试者需要花费2 000美元，473个受试者总额达94.6万美元，全部由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会资助。

在这里需要强调的是，多数研究到最后质量受损，甚至面目全非，均与经费不足有关，不得不在样本量纳入上、干预实施上、指标检测上、后期跟踪上做出变更和妥协，这不仅影响了研究的信效度，更可能带来错误的研究结果和结论。因此，作为研究者，只有研究经费得以充分的保障，才能确保你的研究能达到所设定的目标和水准。做一个缺粮少弹的研究并不会好于不做研究，应根据自己的筹资能力，量力而行，做能做和做得起的研究，也需要为开展一个好的研究，不遗余力地去募集和争取来自各方的研究资金支持。

上述五个常见问题，基本涵盖了临床研究的全貌，问题1旨在回答如何根据研究目的选择恰当的研究方法；问题2旨在回答如何确定样本量，如何做到受试者入选随机和入组随机，如何设盲；问题3旨在回答如何更好地进行受试者招募和防止受试者脱落；问题4旨在回答如何避免研究偏倚，以及如何在研究中与生物统计学家共事，避免研究设计问题和研究偏倚的产生，同时以此为出发点，进一步回答如何做好研究组成员的分工与管理；问题5旨在回答研究成果发表的选刊和署名原则以及研究经费测算和申请原则。希望能为同行带来启发和思考。

最后，笔者以编者和审稿人身份对研究者提出以下研究反思建议：我们需要自我审视成果内涵，研究问题的提出是否明确且必要，采取的干预措施是否可以按照研究成果描述得以实践，干预效果是否能够如研究成果所述得以重复，研究结果有没有信服力，可否供同行参考与借鉴，研究结果有没有说服力，是否能影响到决策者和政策。如果这些都可以做到，那么我们的研究就是非常成功和有价值的。如果不能做到，则需要在研究中反思和修正这些问题。以上解读供同行参考与借鉴！