常用局麻药的药代动力学研究概况

2014-01-25

中国民族民间医药 2014年6期

安徽省霍邱县第一人民医院，安徽霍邱 237400

常用局麻药的药代动力学研究概况

刘丽

安徽省霍邱县第一人民医院，安徽霍邱 237400

在临床麻醉工作中，局部麻醉占据很大的比例。随着经济与科技的发展，局部麻醉药物也得到了良好的发展。近几年诸多新型局部麻醉药物涌现而出，为临床麻醉工作提供了基础保障。在麻醉过程中了解麻醉药物的药代动力学的临床意义重大，文中从药物对映体结构特异性对药代动力学的影响、常用局麻药和新型局麻药的药代动力学特性3个方面对局麻药的药代动力学研究进展进行了综述。

麻醉药；药代动力学；研究进展

药物对应体结构特异性将会对局部麻醉药物的药代动力学产生一定程度的影响，譬如说药物的吸收、蛋白结合率以及代谢等[1]。近几年局部麻醉药的药代动力学研究不断深入。动物实验表明[2]，左旋异构体对神经以及心血管产生的毒性相对较低，局麻效果良好，且全身毒性较小，临床应用逐渐广泛。局部麻醉药进入体内中央室的速率会受到给药方式的影响，譬如说，在实施局部麻醉的过程中吸收速率主要取决与该部位的血液灌流状态，一般情况下在15～30min后血内浓度方可达到峰值，而经注射给药后可实现即刻达到血药浓度峰值。本文从药物对映体结构特异性对药代动力学的影响、常用局部麻醉药的药代动力学特性、新型局部麻醉药的药代动力学特性几个方面进行了综述。

1 药物对映体结构特异性对药代动力学的影响

研究证实药物对映体结构会对药物在患者体内的实际吸收、分布以及代谢产生明显的影响，同时药物在体内的吸收、分布与代谢会对药物作用产生决定效果，并且可以在预测药物受体部位的实际产生生物学效应过程中发挥重要作用[3]。

1.1 对映体结构特异性对药物吸收的影响药物跨膜被动转运过程在作用于人体后会受到其脂溶性电离程度的直接影响，因此同一种药物的不同对映体所具有的脂溶性与水溶性存在一定的差异，对映体的特异性通常不会对被动转运过程产生任何实质影响，但是主动转运过程则通常需要利用细胞膜上的载体耗能才能够真正实现，钠钾泵是一种最为常见的载体。由不同的对映体所连接的有机基团也会由于上述原因而产生一定的差异性，最终导致钠钾泵对主动转运过程产生程度不同的影响，从而使主动转运同对映体特异性之间存在一定的相关性得到证实，进而会对药物的生物效应产生影响。研究证实[3]，S-异构体型局麻药物具有非常显著的血管收缩作用，可使机体对药物的吸收过程得到延缓，在注药部位的实际停留的时间也会引起而延长，最终对血药浓度产生影响。

1.1.1 剂量对药物吸收的影响研究显示[4]，在不考虑局部麻醉药物的注射部位与容量的情况下，注射剂量会对血浆内局部麻醉药物的血药浓度峰值产生影响。如果应用大容量的稀释局麻药，会使血浆内血药浓度较等剂量的药液发生明显升高。高浓度的局部麻醉药物能够有效促进药物的弥散作用，然而小容量药物同组织的接触面积也会变小，对于组织吸收不利。因此在应用相同剂量的局部麻醉药物时，1%与2%的溶液在血浆内的血药浓度相似，其毒性作用也无明显差异。然而临床上应用的甲哌卡因例外，对比研究发现[5]，2%的药液较1%的药液吸收的速率更快，且前者的血药浓度高于后者。

1.1.2 注射部位对药物吸收的影响局部麻醉药物的注射部位不同，其吸收速率以及血浆血药浓度峰值也存在一定的差异，特别是在血管丰富的部位注射时，局部麻醉药的吸收速率会发生明显加快，吸收量也会因此而增多。以利多卡因为例[2]，不同部位的吸收速率比较顺序为：肋间神经阻滞较骶管阻滞大，骶管阻滞较硬膜外腔阻滞大，硬膜外腔阻滞较臂丛神经阻滞大，臂丛神经阻滞大于坐骨股神经阻滞。

1.1.3 部位血流灌注对药物吸收的影响局部麻醉药物的吸收程度会受到注射部位血流灌注的影响。临床上，局部麻醉药物联合肾上腺素的主要目的为：①使局部麻醉药物的吸收减少；②降低血浆中局部麻醉药物的血药浓度；③完善神经深层阻滞；④延长局部麻醉以及阻滞时效；⑤减少全身性不良反应的发生。研究证实[6]，肾上腺素与局部麻醉药物的浓度比率在1:200000时最为适宜，即每毫升局部麻醉药中含有5μg的肾上腺素，存在心血管病史或者是甲状腺功能亢进者应禁用肾上腺素，临床应引起关注。

1.1.4 脂溶性、组织结合力对药物吸收的影响神经膜内含有较为丰富的脂质与蛋白质，局部麻醉药物具有较高的脂溶性，神经亲和力也相对较强，因此可以将局部麻醉药物的脂溶性作为对局部麻醉药物与神经亲和力的尺度标准。研究证实[7]，局部麻醉药物与组织的结合力越强则其吸收率越高。

1.1.5 局部麻醉药与血浆蛋白的结合力对药物吸收的影响在血内与血浆蛋白结合的局部麻醉药物不具有药理活性，药物结合与非结合形式之间存在可逆性，并且是存在一定的平衡性的，亲和力与药物浓度和血浆蛋白含量等均会对血浆蛋白结合的多寡产生一定程度的影响。血浆蛋白结合率与血内局部麻醉药物浓度之间成反比关系，若是结合达到饱和，则血内会出现更多的非结合形式局部麻醉药物，因此低蛋白血症者比较容易出现局部麻醉药毒性反应，临床应给予关注。

1.2 药物对映体结构特异性对药物蛋白结合率的影响研究证实[8]，不同药物与血浆蛋白结合的实际能力也会存在一定的差异。与蛋白结合的立体结构选择性会对血浆药物的实际含量造成较大影响。不同对映体蛋白结合率也会引起存在一定差异，在部分削弱其潜在效能的能力方面也存在一定的差异。譬如左旋布比卡因的血浆蛋白的实际结合率和血清清除率与右旋布比卡因比较均要高出一些，因此可以使药物效能在很到程度上被抵消。

1.3 对映体结构特异性对药物代谢的影响研究显示[9]，酶系统对药物-受体之间作用产生的影响，受到药物对映体所具有的的选择性的影响。对映体间所具有的相互作用相对比较复杂，即存在物种内差异，还存在物种间差异。临床用药过程中，药物副反应为一种对映体转化成另一种对映体而引起的，该转化过程通常情况下会导致出现一系列的毒性并发症。异构体本身并不会影响到药物毒性的产生等过程，但异构体的一些代谢产物则会对多种药物的毒性起到诱导作用。此外，如果底物裂解的过程中存在一种或多种代谢途径，则异构体间产生的竞争会非常强烈，对代谢通路的选择起到决定性作用的是异构体的选择性因素，另有研究显示[10]，患者的实际年龄、种族、性别、病情程度等因素也会产生一定影响。

2 常用局麻药的药代动力学特性

利多卡因为临床常用的一种酰胺类中效局部麻醉药，是唯一一种没有对映体特性的局部麻醉类药物，该药物可以在分子水平上显示出单一结果。而临床工作中应用的普鲁卡因、布比卡因、甲哌卡因等同类麻醉药物均会含有一个或多个对称的碳原子，因此存在混合物。研究发现[11]，利多卡因在临床应用过程中具有的主要优势在于起效速度快、弥散范围广、实际穿透性强，在中效局部麻醉类药物中应用广泛。有学者对比分析利多卡因对清醒状态下和麻醉状态下的马产生的作用，通过对药代动力学相关指标的改变情况进行对比研究后发现[12]，麻醉状态下的马血浆中药物浓度与清醒马比较明显升高，清醒组与麻醉组马的血药浓度峰值分别为1849±241ng/ml和3348±587ng/ml，两组差异存在明显统计学意义(P<0.05)。有文献报道[13]，在大剂量应用利多卡因后，平均最高血药浓度同样维持在安全范围内3.66±2.01μg/ml，明显低于引起毒性反应的血药浓度。有学者对比分析了盐酸利多卡因与碳酸利多卡因的药代动力学变化，结果发现，碳酸利多卡因在患者体内的潜伏期与利多卡因比较相对较短，且产生的麻醉效能更强。将大剂量盐酸利多卡因与碳酸利多卡因同浓度为1∶20万的肾上腺素联合对患者实施腰丛-坐骨神经联合阻滞麻醉，结果显示，两组患者麻醉药物最高血药浓度都没有达到引起毒性反应的危险范围。但碳酸利多卡因达血药浓度峰值时间较盐酸利多卡因更早，两组差异存在统计学意义(P<0.05)。经分析发现产生该现象的主要原因为：在注射后碳酸利多卡因会释放出CO2，使局部血管发生扩张，有效增加了局部麻醉药物的吸收；且CO2会经注射局部逐渐向四周进行扩散，导致pH水平升高，自由碱基的含量也会随之增加，从而使局部麻醉药物通过生物膜的实际速率明显加快，对神经血管的吸收具有积极的促进作用。然而关于碳酸利多卡因是否会导致血药浓度水平明显增加的问题，还存在不小的争议，有学者认为[14]，血药浓度的峰值并没有因此而受到影响。有学者对持续应用浓度为5%的利多卡因皮肤贴剂的药代动力学变化展开了研究，将受试者分成了每一天应用贴剂4片组和每半天应用贴剂4片组，对两组血药浓度进行了测定，结果发现，前者的稳态血药浓度为186ng/ml，后者的稳态血药浓度为225ng/ml，两组差异无明显差异(P>0.05)，两组的血药浓度为引起抗心律不齐浓度的1/7之一左右，显著低于毒性阈值，安全性较高。有学者对比分析了喉罩应用利多卡因组和气管导管组的药代动力学变化，结果发现，气管导管组利多卡因血浆中血药浓度在有效范围内，然而喉罩组中能够满足麻醉需求的仅占40%，气管导管组的血药浓度峰值与AUC面积较喉罩组发生显著升高，由此可见，利多卡因喉罩给药具有不可靠性，临床应对其给予关注。

3 新型长效局部麻醉药物的药代动力学特性

3.1 新型长效局部麻醉药物的化学结构与理化特性目前在临床上应用的新型长效局部麻醉药物以罗哌卡因、左旋布比卡因为主，均属于长效酰胺类局麻药。研究证实[15]，罗哌卡因在化学结构方面与布比卡因、甲哌卡因等药物基本类似，罗哌卡因的氮己环侧链已经被丙基取代，其化学名为1-丙基-2,6-盐酸哌啶酰胺类左旋异构体，是单一对映结构体(S-形)的一种，其特点与临床上常用的长效酰胺类局麻类药物存在一定差异。罗哌卡因的pKa 8.07，脂溶性可以达到147，其盐酸水合物分子量能够达到328.8，水溶液的pH值通常可以保持在4-6之间。

左旋布比卡因的化学名称为S-1-丁基-N(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，是布比卡因左旋体的一种。其pKa 8.05，脂溶性可以达到28，盐酸水合物的分子量能够达到324。

3.2 罗哌卡因的药代动力学特性罗哌卡因药代动力学会受到给药方式影响，经研究证实[2]，罗哌卡因的分布表现出显著的二室开放模型。国外有学者在志愿者中对血浆清除率进行了统计发现每分钟血浆清除率可以都达到0.72±0.16L，血浆蛋白结合的实际率为94±1%，且浓度的变化会对结合率造成影响，稳态分布容积可以达到59±7L。罗哌卡因分子通过硬膜外吸收后会有显著的双相性表现，半衰期快相在14分钟左右，而其慢相则维持在4小时左右。研究发现[16]，罗哌卡因通过胎盘的难度相对较小，在胎儿体内血药浓度和血浆蛋白结合率较低，胎儿的血浆血药浓度通常情况下低于母体。该药物在人体中代谢与布比卡因类似，在肝脏发挥药效作用，通过芳香羟基化作用完成代谢，因此肝血流量和肝酶的生物活性会对代谢消除造成影响。

3.3 左旋布比卡因的药代动力学特性左旋布比卡因在人体的肝脏内的代谢过程主要由细胞氧化酶P450完成，3-羟左布比卡因是其主要代谢产物，多数情况下该药物会经肾脏排出患者体外。但由于原型药物不能够经由肾脏排出体外，因此患有肾功能不全的患者原型药物应用后不会在其体内发生累积，但是代谢产物会发生累积，患有肾功能不全的患者血浆酸性糖蛋白水平较高，因此会使游离血药浓度降低，进而影响到药物的代谢。

4 新型长效局部麻醉药对中枢神经、心血管系统的影响

在临床上，局部麻醉药安全系数界定中心血管毒性与神经系统毒性剂量比值(CV/CNS)为一个重要标准，CV/CNS值越大，则安全系数也就会随之升高。有关调查显示，罗哌卡因的CV/CNS与布比卡因比较要高出很多，因此明罗哌卡因的安全系数较布比卡因高。临床上普遍认为罗哌卡因以及左旋布比卡因实际应用后所产生的心脏毒性明显小于布比卡因，动物实验证实[2]，罗哌卡因对心血管抑制的剂量较布比卡因高，且两者差异明显(P<0.05)。局部麻醉药会对心肌产生直接的抑制，有学者研究发现[17]，心肌钠通道对局部麻醉类药物的立体构象具有的选择性较大，在被激活的状态下的钠通道同S型的实际结合速度相对较快，在失活状态下的钠通道同R型的实际结合速度相对较快，使钠通道恢复至静息状态所需要的时间明显延长，主要是受到布比卡因引起心律失常等症状与罗哌卡因、左旋布比卡因比较更为困难等因素所产生的影响。

5 其他局部麻醉药的药代动力学特性

5.1 氨基苯甲酸酊酯早在1929年氨基苯甲酸酊酯类局麻药便被人类发现，但氨基苯甲酸酊酯类的pKa极低，水溶性也不是十分理想，很难通过椎管，在临床局部麻醉中的应用存在很大的局限性。近几年，聚乙二酯、氨苯丁醇等试剂成功制备，使得氨基苯甲酸酊酯在恶性肿瘤患者硬膜外麻醉中得到了一定的应用。

5.2 阿替卡因阿替卡因作为麻醉药物主要应用在牙科手术当中，该药物的主要优势在于起效快、持续时间长以及作用范围广等。经结构研究发现，阿替卡因与利多卡因类的局部麻醉药不同，其结构中含有噻吩结构，而其他药物含有的则是苯酚结构。因其毒性反应阈值较低，因此无法作为临床常用的局部麻醉药物。

6 小结

综上所述，不同局部麻醉药物的药代动力学存在不同的典型特性，不同的药代动力学特性会对局部麻醉药的应用产生影响。诸多因素会影响到局部麻醉药的药代动力学改变，因此在临床应用的过程中，应根据具体情况选择合适的局部麻醉药，以使全身毒性反应发生率降低，使局部麻醉的安全性显著提高，充分保证手术等治疗手段的顺利实施。随着诸多新型局部麻醉药物的涌现，药代动力学研究应持续进行，且不断深入，为临床用药给予可靠的指导意见，保证临床用药的正确性。

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