关于龙骨、龙齿在中药新药中应用的思考

金芳，周跃华

(国家食品药品监督管理总局 药品审评中心，北京 100038)

专 论

关于龙骨、龙齿在中药新药中应用的思考

金芳，周跃华*

(国家食品药品监督管理总局 药品审评中心，北京 100038)

对我国古生物化石管理法规及涉及龙骨、龙齿的古生物化石保护名录进行了整理，对龙骨、龙齿的资源及药用研究中存在的问题进行了探讨，并提出建议：中药新药研发时应进行必要的药效对比研究，以说明龙骨、龙齿入药的必要性；如确需采用龙骨、龙齿入药的，应提供相关证明文件，说明其来源的合法性及保证资源可持续利用的方法；并对龙骨、龙齿所含重金属、砷盐及放射性元素等情况进行研究。

龙骨；龙齿；古生物化石；资源保护

古生物化石是重要的地质遗迹，是不可再生的自然遗产。近年来，我国相关管理部门相继发布了有关法规和保护名录，对古生物化石进行保护。龙骨、龙齿为较常用的中药材，其主要来源涉及多种国家一、二级重点保护古生物化石。如何处理龙骨、龙齿的药用与化石资源保护的关系，是中药制药行业不可回避的问题。笔者仅就龙骨、龙齿在中药新药中的应用等问题进行探讨，供同行参考。

1 概述

龙骨为古代哺乳动物如三趾马、犀类、鹿类、牛类、象类等的骨骼化石或象类门齿的化石，挖出后除去泥沙及杂质，前者习称“龙骨”，后者习称“五花龙骨”。五花龙骨极易破碎，常用毛边纸粘贴。龙骨具有安神，固涩，外用生肌敛疮的功能。用于心悸易惊，失眠多梦，自汗，盗汗，遗精，白带，崩漏；外治溃疡久不收口，阴囊湿痒[1]。龙骨药材标准收载于《中国药典》1963年、1977年版，在之后的历版《中国药典》正文中未收载，仅在附录中明确了龙骨的来源。

龙齿为古代哺乳动物如象类、犀牛类、三趾马等的牙齿化石，具用安神镇惊的功能。用于心悸易惊，心烦，失眠多梦。主产于河南、河北、山西及内蒙古等地。《中国药典》1963年版收载的龙齿来源为象类、犀牛类、三趾马等的牙齿化石，《中国药典》1977年版改为古代哺乳动物如三趾马、犀类、牛类、鹿类、象类等的牙齿化石，《中国药典》2010年版仅在附录中明确了龙齿的来源[2]，与《中国药典》1977年版收载的来源相同。

龙骨、龙齿在临床配方及已上市中成药中应用较多，据不完全统计，处方含龙骨的中成药至少有106种，处方含龙齿的已上市中成药至少有9种。

为了保护古生物化石，国家有关部门颁布相关法规对古生物化石的保护提出明确要求。但是，大部分中药新药研发者对此未予关注，近年来，仍有申请人在申请注册的新药处方中用龙骨、龙齿入药，在资源、管理及规模化生产等方面遇到一些问题。

2 法规及保护名录

古生物化石是开展地球演变、生物进化等研究的重要资料，是确定地层时代、寻找矿产资源的重要线索，也是研究古代动植物生物习性、繁殖方式及生态环境的珍贵实物证据。我国是古生物化石比较丰富的国家之一，种类齐全，数量众多，具有重要的科学研究价值，古生物化石几乎遍及全国各地，特别是近几年发现的一些珍稀古生物化石，受到国际科学界的重视。

为了保护古生物化石，国土资源部在2002年7月发布部门规章《古生物化石管理办法》，禁止任何单位和个人擅自采掘古生物化石。2010年9月国务院发布《古生物化石保护条例》(2011年1月1日起施行)，与中药行业密切相关的内容有：第四条 国家对古生物化石实行分类管理、重点保护、科研优先、合理利用的原则。第七条 按照在生物进化以及生物分类上的重要程度，将古生物化石划分为重点保护古生物化石和一般保护古生物化石。重点保护古生物化石名录由国家古生物化石专家委员会拟定，由国务院国土资源主管部门批准并公布。第十一条 在国家级古生物化石自然保护区内发掘古生物化石，或者在其他区域发掘重点保护古生物化石的，应当向国务院国土资源主管部门提出申请并取得批准；在国家级古生物化石自然保护区外发掘一般保护古生物化石的，应当向古生物化石所在地省、自治区、直辖市人民政府国土资源主管部门提出申请并取得批准。第二十二条 任何单位和个人不得擅自买卖重点保护古生物化石。买卖一般保护古生物化石的，应当在县级以上地方人民政府指定的场所进行。具体办法由省、自治区、直辖市人民政府制定。第四十条 单位或者个人违反规定买卖重点保护古生物化石的，由工商行政管理部门责令限期改正，没收违法所得，并处5万元以上20万元以下的罚款；构成违反治安管理行为的，由公安机关依法给予治安管理处罚；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

2013年国土资源部又发布《古生物化石保护条例实施办法》(2013年3月1日起施行)，对相关古生物化石的保护提出明确要求：第三十七条 未经批准，重点保护古生物化石不得流通。国家鼓励单位和个人将其合法收藏的重点保护古生物化石捐赠给符合条件的收藏单位收藏。第三十九条 买卖一般保护古生物化石的，应当依据省、自治区、直辖市人民政府的规定，在县级以上地方人民政府指定的场所进行。县级以上地方人民政府国土资源主管部门应当加强对本行政区域内一般保护古生物化石买卖的监督管理。

2012年国土资源部发布《国家古生物化石分级标准(试行)》、《国家重点保护古生物化石名录(首批)》，按照在生物进化以及生物分类上的重要程度，将古生物化石划分为重点保护古生物化石和一般保护古生物化石。在上述保护名录中，涉及龙骨、龙齿主要来源的国家一级重点保护古生物化石有10种：霍尔果斯准噶尔巨犀DzungariotheriumorgosenseChiu，1973；吐鲁番准噶尔巨犀DzungariotheriumturfanenseXu & Wang，1978；天山准噶尔巨犀Dzungariotheriumtienshanense(Chiu，1962)；沙拉木伦始巨犀JuxiasharamurenensisChow & Chiu，1964；葛氏巨犀Paraceratheriumgrangeri(Osborn，1923)；美丽巨犀ParaceratheriumlepidumXu & Wang，1978；细近无角犀PlesiaceratheriumgracileYoung，1937。谷氏铲齿象PlatybelodongrangeriOsborn，1929；三角原古鹿Palaeomeryxtricornis；柯氏柄杯鹿Lagomeryxcolberti(Young，1937)。此外，龙骨、龙齿的主要来源中涉及国家二级重点保护的古生物化石有14种：泥河湾披毛犀CoelodontanihowanensisKahlke，1969；马德里西班牙犀Hispanotheriummatritense；和政无鼻角犀Acerorhinushezhengensis；维氏大唇犀ChilotheriumwimaniRingsrom，1924；伊朗犀Iranotheriummorgani；简单副板齿犀Parelasmotheriumsimplym；临夏副板齿犀ParelasmotheriumlinxiaenseDeng，2001；林氏额鼻角犀DicerorhinusringstromiArambourg，1959；长鼻三趾马Hipparionsinense(Sefve，1927)；膜鼻三趾马Hippariondermatorhinum；腔脊三趾马Hipparioncoelophyes；渭河三趾马Hipparionweihoense；贾氏三趾马Hipparionchiai；东乡三趾马HippariondongxiangenseQiu & Xie，1998。

3 资源概况

龙骨在我国的分布范围较宽，如东北、西北、华北、河南、四川等地，尤以西北和华北地区分布较为集中，产量较大。陕西府谷、吴旗、神木、志丹等县，内蒙古准格尔旗、阿拉善左旗、阿拉善右旗，宁夏同心、中宁、海原等县出产龙骨较多。

20世纪50—70年代，龙骨资源较丰富。中药市场放开后，管理工作未跟上，中成药规模化大生产导致龙骨、龙齿的需求增加，采挖者随意挖掘和销售，并出现走私和贩卖活动。据陕西不完全统计，该省年平均收购量在650 t以上，最高年收购量达1 000 t[3]。

近年来，虽然我国已颁布关于古生物化石保护的法规和保护名录，对促进古生物化石保护和管理工作起到了积极的促进作用。但是，由于种种原因，古生物化石保护面临的形势依然十分严峻，龙骨、龙齿的资源遭到较严重的破坏，保护与利用的矛盾突出。已上市的含有龙骨、龙齿的中成药中，部分品种受资源和价格上涨的影响而停产或减产。

4 存在问题及思考

4.1管理相关问题

国家对古生物化石实行分类管理、重点保护、科研优先、合理利用的原则。《古生物化石保护条例》中明确了古生物化石发掘、流通、收藏、进出境等管理规定，但是，对于其药用如何管理未提出明确意见。第二十二条指出“任何单位和个人不得擅自买卖重点保护古生物化石。买卖一般保护古生物化石的，应当在县级以上地方人民政府指定的场所进行”。就是说如果作为龙骨、龙齿主要来源的三趾马等古生物化石在发掘时经审评认定属于国家重点保护古生物化石的，则不能用作药用原料。只有当相关古生物发掘时经审评认定属于一般保护古生物化石的，才能在有关部门批准后作为药材买卖。

4.2药用的必要性

龙骨和龙齿是古生物研究的重要实物资源，在地球演变、生物进化等研究方面具有重要的科研价值。中药新药是群体性用药的一种形式，上市后如大规模生产，将会对其资源造成较大消耗。所以，如中药新药的处方中拟采用龙骨或龙齿入药时，应进行相关的必要性研究，如加入龙骨后对有效性没有明显影响，建议不用；如加入龙骨后处方的有效性明显优于不加龙骨，还应关注该新药与已上市用于相同适应症的药品相比是否有优势和特点，如没有优势和其他特点，也建议不用。总之，在应用龙骨、龙齿等古生物化石时应考虑上市后的资源保护和相关管理法规等问题。

4.3基础研究问题

至今，龙骨、龙齿的基础研究尚未见明显进展。从化石形成的过程看，在漫长的地质年代里，地球上曾经生活过的许多生物死亡后，其遗体或是生活时遗留下来的痕迹，被当时的泥沙掩埋起来。在随后的岁月中，这些生物遗体中的有机物质分解殆尽，坚硬的部分如外壳、骨骼等与包围在周围的沉积物一起经过石化变成了化石。龙骨、龙齿作为已有几十万年历史的源自于多种不同动物的化石，其所含有机物已经很少，主要成分为碳酸钙、磷酸钙、五氧化二磷、氧化镁、三氧化二铁，和少量的铝、镁、氯等，还含有其他一些微量元素等[4]。其中有效成分和作用机理尚未见突破性研究进展。

4.4质量控制问题

源自大量不同物种的化石作为同一种药材(龙骨或龙齿)入药的现象在中药中是罕见的。《中药注册管理补充规定》第四条指出“中药注册申请，应当明确处方组成、药材基原、药材产地与资源状况等”。对于申请临床研究的新药，要求在新药开始研究时就明确和固定药材基原，并于新药上市前在“中药生产现场检查用生产工艺”中体现出来。像龙骨和龙齿这种特殊的药材，其基原是否需要固定以及如何固定的问题有待进一步探讨。

同时，龙骨、龙齿基础研究的滞后给其质量控制带来较大困难。采用什么指标对其质量进行控制？如何保证不同批次药材质量的稳定均一？这些都是有待解决的问题。此外，由于龙骨、龙齿属于古生物化石，常年深埋地下，有的地下还伴随着一些矿物等，重金属和砷盐含量往往偏高[5]，有的还含有一些放射性物质如铀等[6]。

5 建议及小结

在中药新药的研发中，应充分考虑龙骨、龙齿入药的必要性。建议进行必要的药效对比研究，以说明龙骨、龙齿入药的必要性。如含有龙骨、龙齿处方的药效与不含龙骨、龙齿的药效相当，或含龙骨、龙齿的新药与已上市同类产品相比没有优势或其他特点，建议不以龙骨、龙齿入药。

中药新药的处方中如确需采用龙骨、龙齿入药，应提供相关证明文件，说明所用龙骨、龙齿源自一般保护古生物化石，其药用符合相关法规的要求。

中药新药的处方中如以龙骨、龙齿入药的，应加强相应研究。尽可能固定影响其质量的因素，建议加强质量控制研究，并对其所含重金属、砷盐及放射性元素等进行研究。

对于处方含龙骨、龙齿的已上市中药而言，可以按照《药品注册管理办法》附件4中“替代或减去国家药品标准处方中毒性药材或处于濒危状态的药材”的规定，进行龙骨、龙齿的替代品研究。

综上，龙骨、龙齿作为古生物化石类药材，其资源具有不可再生性，且在地球演变、生物进化等研究方面具有较高科研价值。建议在中药新药的研究中，关注龙骨、龙齿入药的合理性问题，关注国家关于古生物化石的相关法规及保护名录；在新药的研发及生产中处理好龙骨、龙齿资源的保护与利用的关系；确需以龙骨、龙齿入药的中药新药应与同类产品相比具有明显临床优势，应加强相关基础研究及质量控制研究，并以合法来源的中药投料。

[1] 国家药典委员会.中国药典[S].一部.北京：人民卫生出版社，1977：151-152.

[2] 国家药典委员会.中国药典[S].一部.北京：中国医药科技出版社，2010：附录23.

[3] 中国药材GAP网.主要中药资源种类简述(七)[EB/OL].(2007-10-24).[2014-07-01].http：//www.tcmgap.com/portal.php?mod=view&aid=5840.

[4] 张晗，张磊，刘洋.龙骨、牡蛎化学成分、药理作用比较研究[J].中国中药杂志，2011，36(7)：1839-1840.

[5] 王新霞，宋雪玲.对中药龙齿重金属和砷盐限度规定的讨论[J].陕西中医，2012，33(2)：233-235.

[6] 李琛，和建国.中药龙骨龙齿的放射性考察[J].中国药物与临床，2007，7(6)：460-461.

ThoughtsontheApplicationofDensDraconisandOsDraconisinNewDrugfromTCM

JIN Fang，ZHOU Yuehua*

(Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038)

This paper sorted out the paleontological fossils regulations and paleontological fossils protection lists involving Dens Draconis and Os Draconis in China，and then discussed the issues about the resources and the usages of them in the new drug from Traditional Chinese Medicine(TCM).Some suggestions were supplied：when we develop a new drug from TCM，some necessary pharmacodynamics should be taken to illustrate the use of Dens Draconis or Os Draconis.If we have to use it as the raw materials，we should provide the relative supporting documents as a proof that the use was legal. The methods for keeping its resource sustainable utilization should be described.We should strengthen relative basic research，and explore the content of heavy metals，arsenic and radioactive elements in it.

Dens Draconis；Os Draconis；Paleontological Fossils；Resources protection

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周跃华，主任药师，研究方向：中药新药药学审评；Tel：(010)68585566，E-mail：zhouyh@cde.org.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.10.001

2014-08-05)