2013临床试验方案规范指南(SPIRIT)及其解读

赵晶晶 龙 泳 刘学东

·循证医学方法学·

2013临床试验方案规范指南(SPIRIT)及其解读

赵晶晶1龙 泳2刘学东1

临床试验旨在确定某种干预措施是否与疾病的自然史相关，是否能够提高某项有效治疗方法的疗效，或与其他治疗方式相比有哪些不可接受的不良反应等。这种干预措施可以是药物、手术、矫正疗法，或兼而有之[1]。而临床试验方案是研究计划制定、实施、汇报和评估的基础，其规范化将会使研究质量更高，也可为研究者、受试者、申办者、赞助者、研究伦理委员会/机构审查委员会、同行评议专家、期刊社、试验注册者、决策者、监管者和其他各种试验相关人员带来便利。现有的相关指南对临床试验方案的建议差异较大，并且存在较多缺陷，例如方法学不够系统、参与制定指南的利益相关者有限、指南中所给出的推荐缺乏证据[2]。因而，临床试验方案规范指南(standard protocol items: recommendations for interventional trials,SPIRIT)的制定十分必要，SPIRIT 2013[3,4]的系统性形成过程十分严谨，值得称道，为临床试验方案的制定提供了基本的指导方针。

1 SPIRIT 2013的制定过程

基于改进临床试验方案内容的目的，国际相关组织于2007年首次提出了SPIRIT。由来自17个国家的96名专家组成的专家小组对临床试验方案的最初条款进行了讨论，小组内专家对每1项条款进行1(不重要)～10(非常重要)的评分，提出新的条款并为下一轮的讨论提出建议。在最后一轮讨论中平均分≥8分的条款被纳入，≤5分的条款被排除， 5～8分的条款则留待会议时进行更深入的讨论[5]。同年12月，由16位核心人员于加拿大渥太华对讨论内容进一步研究。2009年9月，14名成员于加拿大多伦多对之前的讨论结果进行审核，深入讨论了争议性条款，制定了条款的目录草稿。2010年和2011年在加拿大多伦多大学的研究生中对条款的初稿进行了初步测试，把按照此条款来制定临床试验方案作为研究生临床试验课程的一部分，并对使用该条款目录在内容、形式和实用性方面的反馈进行整合，形成SPIRIT 2013最终版。

SPIRIT 2013是115位临床试验核心相关人员经过广泛讨论产生的，是通过2个系统性的分析，1次正式的共识形成过程，2次会议讨论以及预试验形成的[6]。

2 SPIRIT 2013的适用范围

SPIRIT 2013及其附录主要用于临床试验方案的内容设计，其主要适用对象为临床随机对照试验(RCT)，其科研设计的思想也适用于所有的临床试验。

SPIRIT 2013仅提供了最基本的方案内容指导，并且关注的是试验方案的内容，而不是其形式。但试验方案的形式也很重要，如图表、章节标题、词汇表、缩写表、参考文献以及入组、干预、评估的流程图等。

SPIRIT 2013的目的是为了提高所设计试验的透明度和内容的全面性，不是指导怎样进行研究的设计和实施，不能用于判断试验的质量。

3 临床试验方案

SPIRIT 2013对临床试验方案进行了定义：可以被充分理解的研究背景、研究目的、研究人群、干预措施、研究方法、统计方法、伦理道德、出版计划和试验实施等内容的系统文件；还应包括相关部门对试验方法和实施关键环节的科学评估审核，也应包括伦理委员会对试验方案的审查[7]。建议于提交试验方案前根据SPIRIT 2013条款目录进行仔细核对。若在临床试验过程中需要对方案进行调整，应注明修改日期，并上报伦理委员会和试验注册机构，并要求于随后的试验报告中进行说明。

4 SPIRIT 2013中的推荐条款

表1显示，SPIRIT 2013的33条推荐条款，条目1～5为管理信息，条目6～8为介绍，条目9～23为方法，条目24～31为伦理和宣传，条目32～33为附录。

5 SPIRIT 2013推荐条款解读

条目1 如“评价两种配方的RTS、S剂型的疟疾疫苗在疟疾盛行的莫桑比克生活的3～5岁儿童中的效果:Ⅰ/ Ⅱb阶段随机双盲桥接试验”[8]。 研究名称包含了研究的主题(受试者及干预措施)，缩略词(如果有的话)和研究设计，包括干预措施的分配(如平行组随机试验，单组试验)，这样将有利于文献检索，如果研究名称包含了试验框架、试验目的或主要结果以及研究阶段(如Ⅱ期)，则更有利于检索。

条目2a 如“一项评价脑瘫患儿是否能从计算机化的工作记忆训练中获益的RCT方案”，其试验注册信息为“ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02119364”[9]。公开注册一项临床试验可提高研究的透明性，减少不必要重复，有利于招募受试者，并且有助于识别一些选择性报道研究结果的试验[10～14]。要求招募首例受试者之前进行试验注册，推荐将注册名称和注册号置于试验方案的显要位置，例如文章首页。如果尚未注册，注明将要注册的信息，并于注册后更新试验方案。如果需要多次注册(例如需要符合当地伦理规范)，则需在试验方案中注明每次的注册号。

条目2b 除了临床试验注册号外，WHO为使临床试验注册信息全面，还推荐了一个简化的项目列表(www.who.int/ictrp/network/trds/en/index.html)。两者都得到了国际医学杂志编辑委员会(ICMJE)及其他杂志的编辑和相关立法部门的认可。

条目3 按照顺序对每一个版本的方案进行标注，并注明日期。建议简明扼要地列出所做更改及其与前一版本的相关性。而且，不同版本及其修改的透明性可促进试验的稽查和监督。

条目4 如“一项观察氟西汀对儿童及青少年孤独症疗效的RCT方案”，试验药物和安慰剂均由Richard Stenlake药店 (位于澳大利亚邦迪中心)提供[15]。描述研究的财政性及非财政性资助来源可为评估研究的可行性及潜在利益冲突提供信息(条目28)。虽然企业和非企业资助均易出现偏倚[16,17]，前者更有可能报告有利于干预措施的试验结果和结论[13,18～21]。企业资助的试验更易于选择有效的干预措施(条目6a)与相对无效的干预措施进行对照(条目6b)，或者选择性的报告试验结果(条目12)、分析(条目20)或整个研究(条目31)[19,22～24]。

试验方案至少要注明研究来源于财政性还是非财政性资助，资助的类型(如基金、设备、药物、服务)和资助的时期，资助者可能从该研究中所获得的利益。如果在方案初步完成时仍未得到资助，应注明可能的资助来源，并于资助者确定时对其进行更新。

条目5a 列出方案起草和改进中有实质性贡献的人员及其工作，类似于文章发表时列出作者的贡献、单位和任务，有利于明确责任及提高透明性，并且有助于识别利益冲突及减少替人代笔的情况(条目28和31b)[25,26]。对于已发表的试验方案，Trials等对其作者姓名及其他贡献者的声明做了规范，但是，对于未发表的方案则很少提及[27]。

条目5b 申办者可以是对于试验的启动和管理承担全部责任的个人、公司、组织或机构，不一定是主要资助者。标识试验申办者可以促进试验透明性及问责制。试验方案应该标识试验申办者的名称和联系方式；同时若有也应注明机构识别代码。

条目5c 当申办者和赞助者(有时两者为同一主体)具有利益冲突(条目28)，或者对试验的规划、实施和报道存在影响时，研究结果则具有潜在的偏倚。试验方案应该简要概述申办者和赞助者在试验设计、实施、数据分析判读、文章撰写和结果公布等方面的角色职责。并需声明申办者和赞助者是否对临床试验某一方面的最终结果具有决定权。

条目5d 试验方案应该简要概述在临床试验协作及实施过程中监管机构的组成，对其角色及职责进行描述，并列出其负责人及成员。这些信息将有助于确保在临床试验启动时参与者各司其职，并能很好的相互交流。对于读者，这些信息将有助于其理解各责任人的职责专业，从而更好地监督整个研究过程，保障受试者的安全。

条目6a 试验所研究问题的价值和科学性，在很大程度上取决于目前对于某种干预措施利弊的不明确。研究背景应说明：所研究问题的重要性、必要性，既往不同研究结果的数据[28,29]。强烈推荐在试验方案中对相关研究的最新系统评价进行概述。

条目6b 对照组干预措施的选择对于临床试验的伦理、招募、结果和解释均有重要的影响。在临床试验中，将干预措施与一项有效措施或常规治疗进行对比，对照组干预措施的清晰描述有利于对试验合理性的理解[30,31]。如果一项临床试验对照组接受了不合理的低剂量有效药物治疗，这将会导致夸大干预措施在临床实践中的有效性；相反，如果对照组接受了不合理的高剂量药物将会导致低估干预措施的有效性[31,32]。

条目7 “BEST-2试验方案”中将研究目的描述为：探索阿奇霉素或阿莫西林/克拉维酸钾在患儿生活质量、全身炎症、再发呼吸症状恶化所需的时间及持续时间的效果，该方案的研究假设为：在非囊性纤维化支气管扩张的患儿中，口服阿奇霉素缓解其呼吸道症状急性加重的效果不劣于阿莫西林/克拉维酸钾[33]。研究目标反映了临床试验回答的问题，并确定其目的和范围。研究目标中一般措辞比较中性(如，对比A治疗方法和B治疗方法在X方面的作用)，而不是用一些具有某种结果导向性的词语[34]。研究假设则描述了干预措施对于试验结局的可能效果。

条目8 “一项多中心、双盲、有效药物对照、随机平行非劣效性Ⅲ期临床试验，评价PG201和塞来昔布治疗症状性膝关节炎的疗效”[35]，对试验类型、试验框架等信息进行了描述。现有发表的随机临床试验多为两个平行组1∶1分配的优效性研究[36]。由于试验设计和试验目标有很大相关性(条目7)，并且对试验方法、实施、花费、结果及解释有很大影响，因此，在方案中对于研究设计的定位和说明是非常重要的[37～40]。

条目9 描述开展临床试验的环境可为以下情况提供重要的背景，例如试验结果的适用范围，现有当地法规和道德监管，卫生保健和研究基础的类型。试验方案至少应对试验开展的国家、研究环境(如城市、乡村)和可能的研究中心数目进行描述。

条目10 纳入标准对临床试验的受试者进行了定义，包括人口学信息，健康状况，并发疾病及严重程度，既往或现有的治疗，诊断过程，是否怀孕或其他相关的情况[41]。对于操作性的干预措施(如手术和精神疗法)，为确保干预措施的一致性，还需提供研究单位或个人专业资质说明[42]。

条目11a 试验方案应该描述药物、生物制剂或安慰剂等干预措施的通用名、制造商、成分构成、给药途径、使用剂量等[43,44]。对于非药物干预措施(设备、程序、政策、治疗模式或咨询)，情况可能更复杂一些，需要对环境及操作者资质等进行描述(条目9)。

条目11b 不管是否受试者要求或其他原因导致中途退出，都应劝其给出联络方式，从而可对其进行后续数据收集，并防止数据缺失(条目18b)[45]。

条目11c 为避免依从性较差，临床试验可采取相应的措施和策略进行监督和提高受试者的依从性。建议详细描述相应措施及策略。

条目11d 对照试验的主要目标就是设置一个仅干预措施不同于试验组的人群，从而使任何结局的差异都可归因于研究的干预措施。因此，如果除研究的干预措施外还存在其他的护理或(和)治疗，将会导致共同干预偏倚，从而影响试验结果[46]。为提高试验组间可比性，应在方案中列出哪些护理或(和)治疗是允许的，哪些是禁止的。

条目12 特定的干预措施，结局指标可以大致反映其有效性和安全性。对于每一个结局指标，试验方案中应对以下4方面进行定义：①直接的测量方法(对应受试者的原始收集资料，如Beck抑郁量表、全因死亡率)；②受试者层面的分析指标(对应每个受试者结局指标的分析，如基于基线的变化、终点值、事件发生时间)；③数据表达方法(数据的总体衡量方法，如均数等)；④特定的测量时间点[47]。理想的结局指标应具备有效性、可复制性和目标人群的相关性，并且与所研究疾病状况的变化相对应[29]。

条目13 对于受试者观察的流程图有很多版本，但都需要包含每次观察的时间点(从最开始的筛选受试者到最后研究结束)、所需时间、程序和评估(如果相关的话，应附特定的数据收集表)。

条目14 样本量计算一般是基于某个主要结局指标。在试验方案中对于样本量计算方法的完整描述有助于确定该试验是否可充分检测到有意义的临床发现[48～56]。试验方案中计算样本量时需包含以下内容：①结局指标，②用于评价各干预组间存在预期临床差异的指标(如事件发生率、均数、标准差)，③统计方法，④α(Ⅰ类)错误水平，⑤统计学效能，⑥各组计算的目标样本量。

条目15 方案中描述受试者募集地点、招募人、招募时间和如何招募，将会有利于评估其达到目标样本量的可行性及试验结果在临床实践中的应用范围。还应在方案中提及期望招募的速度、招募的期限、监督招募的计划及为招募受试者提供的任何财政或非财政的资助。

条目16a 为减少随机顺序的可预测性，应当在单独的文档中提供限制因素(如区组)，而募集受试者或分配干预措施的人员不能接触该文档。例如一项近红外光谱对早产儿作用的研究中描述：在哥本哈根研究中心通过计算机生成随机序列，进行基于网络的随机化，并根据怀孕<26周和≥26周进行分层[57]。如果采用非随机分配方法，则需在方案中对特定的方法及原理进行描述，如果采用随机分配方法，不能用“随机化”简而概之，在方案中需对随机化的以下信息进行描述：分配序列生成方法、分配比例、随机类型，甚至分层因素。

条目16b 临床实践中，成功的随机化依赖两方面因素：①生成一个无法预计的分配序列；②分配干预措施完成前需隐藏这个分配序列[58,59]。分配隐藏的目的就是防止受试者或招募者将研究组别提前泄露给以后将要被分配的受试者。

条目16c 由于一些分配序列生成方法存在偏倚的风险及分配隐藏不充分，试验研究者应争取在招募前避免接触参与这一环节的人员。如果无法避免，研究者应确保分配序列的不可预测性及不让任何人知晓，甚至是该序列的制定者。

条目17a 试验方案中需描述谁是试验方案的被施盲者，至少应描述是否对受试者、实施干预者、结局测量者及数据分析者设盲。一般用“单盲”或“双盲”进行描述[60,61]。方案中还需对实施盲法的干预措施进行对比[44]，例如，其外观的相似性、使用特定的添加剂掩盖不同的味道，还需提及对受试者揭盲的时间[62]。

条目17b “一项二甲双胍对肥胖儿童及青少年有效性、安全性及药代动力学的研究”[63]中对揭盲程序进行了如下描述：①当所有受试者完成试验第一部分，可予以揭盲；②如果出现严重不良事件、可疑的非预期严重不良反应等紧急情况，在请示主要研究者后可予以揭盲。试验方案中对哪些情况可以揭盲以及揭盲的程序进行清晰地描述将有助于避免不必要的揭盲，也有利于研究人员的实际操作。

条目18a 在试验方案中对于数据收集过程进行清晰描述，包括人员、方法、工具及提高数据质量的方法(重复测量、评估员的培训)，有助于方案审核者评估其可行性。如使用量表，强烈推荐在方案中附量表，或以参考文献的形式说明量表的来源。必要时应在方案中描述量表的信度和效度的相关测试和评估。

条目18b 尽量使受试者保留在研究中，以防止数据丢失，避免受试者因退出导致在数据分析和解释中的相关复杂因素。经济补偿等方法可以提高受试者保留在研究中。试验方案应描述提高受试者保留在研究中的策略，并定义需记录违背方案的受试者的哪些数据。还需详述违背试验方案和退出试验的原因，因为这些信息将会影响缺失数据的处理及研究结果的解释。

条目19 试验方案中应详细描述数据录入、编码、提高数据质量的措施，或说明在何处可以找到全部资料。还应在方案中提及数据安全保护措施，以阻止非授权的访问或数据丢失，也应提及在试验过程中及试验结束后对数据的储存。

条目20a 试验方案中应首先选定针对主要结局指标的统计方法，包括用于数据对比的统计学方法，并明确包含哪些受试者，缺失数据的处理、疗效指标和显著性水平及其可信区间。对于次要结局指标的统计学方法也应描述。

条目20b 亚组分析旨在探索治疗效果在试验亚组之间是否具有统计学意义。亚组分析有助于临床决策的个体化实施。试验方案中应对以下信息进行描述，包括拟行的亚组分析的基线数据、定义、使用的统计学方法和假设的结果。如果临床试验有可能使用校正分析，应于试验方案中对此进行说明，包括明确哪些变量需要校正，以及如何处理连续变量。如果既有非校正分析，又有校正分析，应说明哪个是主要分析方法。

条目20c “基于随机化的分析”和“所有受试者分析”被称为意向性分析，是临床试验中被广泛推崇的分析策略[64]。前者可避免选择偏倚，后者可避免失访偏倚[65,66]。试验方案应详细描述主要统计学分析包括哪些受试者(例如，所有随机的受试者，不管其是否依从方案)，并定义受试者所在的研究组。试验方案中还应对如何处理缺失数据进行描述，以及插补缺失数据的具体方法。多重填补的方法虽然复杂，但相对于单一填补法，其仍被广泛推崇。因为单一填补法会导致很大的偏倚，并使可信区间过于狭窄[45,67～69]。

条目21a 有的临床试验需要正式的数据监察委员会，但试验周期较短及众所周知的风险较小的临床试验[70]也可以不需要。如果需要数据监察委员会，应如条目中建议对其进行详细描述，如人员的组成、职责、工作流程、是否独立于申办者、是否有利益冲突。

条目21b 中期分析一般见于有数据监察的、招募时间较长的和有潜在严重后果的临床试验。分析结果可以为继续、修改或终止试验提供信息[71]。试验方案中应详细描述中期分析的计划，包括统计学方法、进行分析的人员及进行分析的时间。试验方案中还应描述哪些人员可以接触到中期结果，是否继续对其进行设盲，以及在试验方案调整后如何保证研究的继续推进。并且，方案中还应明确阐明修改方案及终止试验的人员。

条目22 试验方案应描述不良事件的收集方法及频次、监测系统、使用的工具及其信度和效度(如有报道)。并应对其分析、报告和管理等计划进行描述。

条目23 如果临床试验计划稽查，应于方案中描述其操作程序、预期频率、稽查相关人员及其独立于研究者和申办者的程度。如果操作程序在其他地方描述，需在方案中注明相关信息。

条目24 试验方案中应描述在哪里获得伦理批准，或者概述获得伦理批准的计划。

条目25 需要一个独立的组织对于方案的实质性修订进行审查，如相关审核或伦理委员会，并且需在试验报告中对其透明度进行描述。试验方案需描述补充修订方案的过程，包括谁决定方案的最终修订，如何向试验相关主要人员反馈修改内容。并参照条目3在方案中对相关修改进行标记，以便于后期追踪。

条目26a 获取知情同意应包括，对潜在受试者用通俗的语言陈述其将参与的临床试验，确保他们理解该研究并自愿参与。推荐在方案附录中附上知情同意书的模板。方案中还需描述工作人员的身份、经验和培训情况，如何将相关信息提供给潜在的受试者及确定他们理解和同意方案。如果潜在的受试者因为年龄小或心智问题等缺乏决定能力，需从其法定授权代理人处获得代理知情同意。

条目26b 详细描述在附加研究中增加的需要知情的相关程序和注意事项。对于考虑参与附加研究的受试者，一般有以下几个选择：①同意使用他们的信息和生物学样本用于特定的试验方案；②同意将其使用于非临床相关的研究；③同意将其提供给非生物学样本库相关的研究；④同意研究者因进一步的信息和知情同意等目的与受试者进一步联系。

条目27 试验方案中需描述受试者个人信息的收集、安全性和保存方法。包括①创建编码，将受试者的可识别信息用不相关的字符序列代替；②使用需要输入密码的加密文件和储存媒介，确保数据的维护和链接在不同的系统；③限制可以进行质量控制、稽查和分析的人数。

条目28 经济利益冲突包括工资或奖励支付、股票或期权的所有权、谢礼、咨询委员会和医学教育机构的咨询和服务费、专利等。非经济的利益冲突包括学术承诺，私人或专业关系，政治、宗教或其他。

条目29 一些多中心临床试验中，仅指导委员会有获得最终试验数据的权利，目的是确保在主要研究结果发表之前试验数据不会被各中心提前泄露。很多试验在分中心研究者申请并描述其需要数据的计划，指导委员会批准后，方可获得最终数据。可以获得最终试验数据及任何限定获得数据的规定均需在试验方案中进行详细描述。

条目30 试验方案中需详细描述临床试验过程中的附加说明，也要说明申办者将会在试验结束后对受试者或社区继续提供哪些干预、福利或其他关怀[72]。任何受试者不良事件相关的补偿计划也应在试验方案中说明。

条目31a 描述向主要利益相关者反馈研究结果的计划，包括获得批准和呈递报告的过程和时间段，并说明不管试验结果有效性的大小和导向，都将会被公布。与研究者结果出版或发表文章权利的说明均需在方案中进行描述。

条目31b 对临床试验的设计、实施、解读和报道有实质性贡献的人员，将会具有最终试验报告的作者资质。邀请专业的医学编辑参与试验的结果报道以提高试验报告表达的清晰性，试验方案和试验报告中需对邀请专业医学编辑的计划及其经费来源进行公布。

条目31c 试验方案的了解渠道包括杂志、网站、试验注册信息[47,73,74]。需描述试验方案、完整的试验报告、受试者信息和统计学等信息是否会被公众知晓，如果可以，还需描述获得相关数据的时间段及其他相应信息。

条目32 不同临床试验的特征需要不同的知情同意材料。例如，儿科临床试验可能需要受试者父母及其本人的许可，多中心临床试验需要将标准的知情文件起草好后分发给各中心研究员，根据情况修改知情文件以符合当地的伦理要求。

条目33 如果临床试验中包含对来源于人类的生物学标本的基因，或任何将被储存起来用于未来研究的标本，则试验方案中需对标本的收集、储存、评估方法及储存地进行描述。并应描述收集的样本和相关受试者的数据是否会被重新标识或编码以保护受试者的隐私。

6 与现行临床试验指南的联系

经过系统的形成过程、国际相关人士的商讨和相关研究证据的阐释[4]，SPIRIT 2013是建立在其他国际性指南基础上的临床试验方案，符合2008年赫尔辛基宣言认可的伦理规范，尤其是遵守了一些特殊的伦理道德，如利益分配问题[7]。

此外，SPIRIT 2013还包括了1996年发表的药物临床试验(GCP)指南中的相关条款[75]。在GCP指南基础上，SPIRIT 2013对某些关键方案条款(如分配隐藏、试验注册、知情同意过程等)提供了额外的建议。但是与SPIRIT 2013相比，GCP指南采用的是非正式的共识形成方法，没有清晰的贡献关系，缺乏试验证据的支持[76]。SPIRIT 2013同样符合不同研究注册机构的要求，如WHO[77]、ICMJE[78]、临床试验官网[79]和欧盟[80]等的相关规定。SPIRIT 2013也参考了CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010的部分条款[81]，二者使用了一致的语言和结构，使得SPIRIT 2013为基础的试验方案可以方便的转为基于CONSORT的最终报告。SPIRIT组织还促使其他与方案标准相关的领导机构(如试验注册机构、临床数据交换标准协会方案代表组织、医疗保健体系中的实效性RCT)联合以提升试验方案的透明性和质量。

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(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.05.011

1 第四军医大学西京医院神经内科 西安，710032；2 第四军医大学流行病与循证医学教研室 西安，710032

刘学东，E-mail：dongxg0752@163.com

2014-07-03

2014-09-27)