心脏直视手术患者术后应激性溃疡的防治概述

张艳玲

（中国人民解放军第三军医大学第一附属医院药学部，重庆 400038）

应激性溃疡（stress ulcer，SU）是机体在各种严重创伤、危重疾病以及严重的心理障碍等应激状态下发生的急性胃、十二指肠黏膜糜烂、溃疡等病变[1]。严重者可出现消化道出血甚至穿孔，同时还可能加重原发疾病。一旦SU引发消化道出血、穿孔，病死率高达46%；而未出血病死率病死率仅21%。不同应激原所引发SU出血的发生率与发生时间也有所不同[2]。

1 防治策略

根据中华医学杂志编辑委员会2002年的建议，对于严重创伤、合并休克或者持续性低血压、全身性严重感染、并发多器官功能障碍症（MODS）、机械通气大于3 d，脏器移植等高危因素、高龄（≥65岁）以及长期应用免疫抑制剂和胃肠道外营养，1年内有溃疡发病史者，应作为预防重点，并作胃肠监护，尽快处理原发疾病以及高危因素。建议药物预防品种通常包括质子泵抑制剂（PPI）／H2受体拮抗剂（H2RA）等抑酸药，直接通过氢氧化铝、5%碳酸氢钠等抗酸药提高胃内pH，以及使用硫糖铝等胃黏膜保护剂[1]。

美国Orlando regional medical center于2011年对预防应激性溃疡发布了一份指南，将易引发SU的高危因素分列成急性高危因素和潜在危险因素。近期有非甾体抗炎药（NSAID）或糖皮质激素服用史，有胃炎、胃肠道出血、消化道溃疡史，轻中度颅脑脊髓损伤等均属于潜在危险因素。指南强烈建议，应当给予有高危因素患者静脉或肠道途径的H2RA预防SU，直至高危因素消失。稍弱的证据显示，当患者对H2RA不能耐受或有其他疾病时，可选择给予PPI，直至患者可以接受肠道营养（机械性通气患者除外）。末等证据建议，到患者处于禁食状态，同时具备至少2种潜在危险因素时，方可给予H2RA[3]。

体外循环是心脏直视手术的必需条件之一，在体外循环流转过程中，血液在除大脑以外的脏器重新分布，导致胃肠道等腹腔脏器的血流供应骤然减少，使胃黏膜缺血，产生低灌注现象，手术结束后的再灌注过程产生大量氧自由基，引起黏膜损伤、上皮坏死、溃疡形成[4]。除此之外，H＋反向弥散入胃黏膜内的量增加、体外循环过程中大量炎性物质的释放等均可能引起SU[5]。SU是心脏直视手术术后的严重并发症之一，一旦发生，将大大增加患者重症监护室（ICU）的滞留时间和费用，同时使围手术期死亡率增高。

2 临床研究

2.1 疗效研究

王艳红等[6]对34例体外循环心脏直视手术患者进行调查研究，术后给予患者相应剂量的甲氰米胍，结果所有患者均未出现呕血、黑便等消化道出血症状，无一例发生SU，且无明显不良反应，推测适量给予甲氰米胍有助于预防应激性溃疡的发生。饶丹等[7]将208例行体外循环心脏手术患者随机分为两组，试验组112例术前给予埃索美拉唑片40 mg／d，连续7 d，术中及术后静脉40 mg／d，持续3 d；对照组96例未给予得任何影响胃酸分泌的药物。结果对照组患者出现多例输血、呕血、黑便等明显的消化道出血症状，试验组仅1例患者大便隐血阳性，且两组患者的胃液pH有明显的差异，可见埃索美拉唑可以预防体外循环心脏手术术后SU的发生。黄园琴等[8]将229例体外循环心脏手术随机分成埃索美拉唑组112例与奥美拉唑组117例，两组均于术前1周给予奥美拉唑片（20 mg／d，1 次 ／天）或埃索美拉唑片（40 mg／d，1次／天），术后连续3 d静脉给予等剂量奥美拉唑或埃索美拉唑，两组均覆盖整个围手术期。两组患者结局指标差异具有显著性（P＜0.05），原因可能在于埃索美拉唑的肝脏首过效应较低，同等给药剂量时具有较高的药时曲线下面积。

Hata M等[9]完成了一次关于体外循环心脏手术术后SU的前瞻性随机研究。研究设计有70例替普瑞酮组(group 1)，70例雷尼替丁组(group 2)，70例雷贝拉唑组(group 3)。胃镜检查显示术后5～7 d 3组的胃癌、食管炎、浅表性胃炎发生率相似，但上腹疼痛、上消化道出血、出血性胃炎、活动性溃疡的发生率上有显著性差异，雷贝拉唑组术后的出血性胃炎（group 1为22.9%，group 2为 15.7% ，group 3 为 2.9% ，P ＝0.000 3）与活动性溃疡（group 1为 28.6% ，group 2 为 21.4% ，group 3 为 4.3% ，P ＝0.000 1）的发生率明显低于其他两组。葛辉敏等[10]采用随机分层法对奥美拉唑预防体外循环手术术后SU进行研究，试验组于术前3 d或1周开始给药，术后干预措施2组一致。术后对2组患者的胃内pH进行监测，结果试验组pH大于4，对照组pH小于3，差异具有显著性（P＜0.001）；试验组与对照组的呕血、黑便等发生率为0，对照组咖啡渣样胃液，大便隐血试验阳性比例较大，血红蛋白及红细胞压积有明显下降。魏晓红等[11]对乌司他丁用于心脏瓣膜置换术后SU的预防效果进行了研究，生理盐水对照组部分患者出现了呕血、黑便、咖啡渣样胃液以及大便隐血试验阳性，以及因血红蛋白下降明显而输血；乌司他丁组患者分别有1例患者出现咖啡渣样胃液以及大便隐血试验阳性。说明乌司他丁可在一定程度上预防SU的发生。

综合来看，体外循环心脏直视手术易引发患者术后应激性溃疡，有预防的必要性。PPI，H2RA以及其他胃肠黏膜保护剂均有预防SU的作用。Hata M等[9]研究结果与Akshay J等[12]研究结果提示，PPI用于预防体外循环心脏直视手术术后SU的效果略优于H2RA，埃索美拉唑优于奥美拉唑。陈光献等[13]对影响13例体外循环手术患者术后消化道出血相关危险因素进行Logistic回归分析，发现年龄、消化系统病史、心功能、体外循环时间、机械通气及低心脏排出量（LCO）是导致腹部并发症的危险因素，其中又以后三者最为关键。因此，临床在预防SU时，需结合实际情况合理选择用药品种。从葛辉敏等[10]对奥美拉唑预防SU的研究中可以看出，于术前开始给予质子泵抑制剂，患者术后SU的发生率更低，提示术前开始给药预防术后SU的疗效更优。这些结论还有待进一步开展大样本多中心随机对照试验进行研究。行体外循环心脏直视手术，可采用PPI，H2RA以及其他胃肠黏膜保护剂预防应激性溃疡，品种的选择以及给药量的确定需根据具体情况确定，预防给药时间宜为术前3 d或1周。

2.2 安全性研究

近年来，越来越多的临床医师倾向于给予手术患者PPI或H2RA，以预防术后出现的SU，在考虑PPI或H2RA给SU带来的益处之余，尚需兼顾另一面，即PPI在增高艰难梭状芽胞杆菌感染率与骨折发生率方面有着不可忽略的贡献，但同时可能会增高社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）的发病风险。

Alexander等[14]指出，PPI相关性肺炎发病的机制是多因素的，主要在于PPI能够削弱胃酸性外膜对定植菌的防御，定植菌成为了致病菌；另一个推论是PPI抑制了质子泵，降低了上消化道酸度，增加了咽部、食道、肺部的细菌定植。Robert等[15]对 PPI与H2RA与CAP的关系进行研究，总共纳入364 683例患者，其中5 551例发生了CAP，其中未使用抑酸药和使用抑酸药患者的CAP发病率分别为 0.6%和2.45%。H2RA使用过程中 CAP的发生率是停止使用以后的 1.63倍，而 PPI则是 1.89倍[95%CI(1.36，2.62）]。条件性 Logistic 回归分析显示，对于正在治疗过程中的患者，CAP的发生率与PPI剂量呈明显正相关，而H2RA与CAP发生率的相关性相对较低。

Shoshana等[16]对美国波斯顿2004年2月至2007年11月间大于18岁、住院时间大于3 d的患者进行了研究，其中不包括ICU患者。总共纳入63 878例患者，其中52%的患者接受过PPI或 H2RA治疗，2 219例HAP患者（3.5%）中，接受抑酸治疗患者的 HAP发病率明显高于其他患者（4.9%比 2.0%）；倾向性评分匹配回归分析显示，PPI与CAP具有明确的关联，而H2RA则不具有明确的关联。采用PPI抑酸治疗将HAP的发病率提高了30%，具有统计学意义上的风险。Chun－Sick Eom等[17]通过对Medline，Embase和Cochrane library检索搜集研究文献，旨在确定抑酸治疗药物与肺炎的发生率是否存在一定的关系。总共纳入5项对照研究、3篇队列研究和23随机对照试验文献，Meta分析发现，使用PPI或者H2RA抑酸治疗患者总的肺炎发生率较其他人高，其校正 OR分别为 1.27%和1.22%；在随机对照试验研究中，H2RA可增加HAP的发病风险。

采用药物预防应激性溃疡，可能增加患者住院期间并发HAP的几率。心脏直视手术患者具有多种高危因素，同时具有其他外科手术所不具备的特性[18]，采用抑酸的方式对SU进行预防，是否同样具有增加患者 CAP与 HAP风险。为此，Miano等[19]将2004年1月至2007年3月834例心胸手术住院患者分为377例泮托拉唑组和457例雷尼替丁组，研究两药对心胸手术住院患者肺炎发生率的影响。泮托拉唑组35例（9.3%）术后并发肺炎，雷尼替丁组为 7 例（1.5% ），OR 为 6.6，95% 置信区间为 2.9～14.9。倾向性校正后进行多变量Logistic回归显示，泮托拉唑是院内获得性肺炎的一个独立危险因素 [OR ＝2.7，95%CI(1.1，6.7)，P ＝0.034]。但该研究存在样本量不足，缺少空白对照组等限制。

Brian T等[20]为研究冠状动脉旁路移植术患者术后并发肺炎与预防SU的关系，围绕21 214例患者进行了一项回顾性队列研究，发现使用PPI预防SU的患者术后肺炎发生率较使用H2RA的患者高0.82%。可能是因为PPI使得患者胃肠菌群过度繁殖，同时会削弱患者自身免疫细胞的功能。但该研究本身也存在着诸如不可测量的偏倚等不足，缺乏如胸部X线摄片、白细胞计数、唾液培养等直接的临床证据。

3 结语

行心脏直视手术后，体外循环的全身炎症反应和手术创伤作用于机体，引起全身主要脏器和消化道黏膜缺血－再灌注损伤，导致SU的发生。此外，手术过程中和完成后的机械通气、体外循环和主动脉阻断时间的延长明显增加上消化道出血的发生率。尽快消除引起SU的高危因素之外，仍然需要选择PPI及H2RA等药物预防 SU，以明显降低术后 SU的发生率。虽然缺乏高质量RCT说明抑酸治疗对患者其他并发症发生率存在明确的影响，但这仍然是不可忽视的问题。临床使用时，仍需要权衡PPI与H2RA的疗效与不良反应，制订出心脏直视手术患者的个体化用药方案。

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