加味一贯煎联合拉米夫定治疗TP方案诱导乙肝病毒再激活合并2型糖尿病

朱 琦 张 颖 唐文富

（四川大学华西医院，四川 成都 610041）

加味一贯煎联合拉米夫定治疗TP方案诱导乙肝病毒再激活合并2型糖尿病

朱 琦 张 颖 唐文富△

（四川大学华西医院，四川 成都 610041）

肿瘤化疗 乙肝病毒再激活 2型糖尿病 一贯煎

临床中，越来越多的患者通过化疗延缓肿瘤进展，延长生存期。在这些患者当中，有部分为慢性乙型病毒性肝炎患者。对这些患者进行细胞毒性药物化疗时，乙型肝炎病毒就有可能再度被激活，从而引起肝功能损害。在缺乏特异性症状时初期难与化疗后肝功能损害相鉴别。该医案中，患者集恶性肿瘤、2型糖尿病、慢性肝炎于一身，虚实夹杂，患者对自身乙肝病情知之不详，在第2次TP方案化疗后出现转氨酶轻度升高，变病隐匿缓慢，初期未引起重视，致使病情迁延，幸得病因明确后治疗妥当，联合加味一贯煎后病情迅速得到控制。此例医案在计划治疗中出现变数，导致证型变化，病程迁延，当属中医“变案”［1］。故此举隅，与广大同行共勉。

1 临床资料

1.1 基本病情 患某，女性，56岁，已婚。于2013年9月诊断为“子宫内膜癌”，行手术治疗，术后病理活检为子宫内膜混合型腺癌 （以高级别黏液性腺癌为主伴灶性透明细胞腺癌分化，合并中分化宫内膜样腺癌）。于2014年2月18日开始行“TP方案”化疗：紫杉醇注射液210 mg静滴d1（四川太极制药有限公司生产，批准文号为国药准字H9994040），注射用卡铂400 mg静滴d2［齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号为国药准字：H20020180］。化疗前肝功能正常，并签署“化疗同意书”，用药前12 h及6 h均口服地塞米松10 mg，化疗前30 min给予苯海拉明20 mg肌注，并给予水化、止吐、抑酸护胃、保肝、保护心肌等对症支持治疗。患者既往有“2型糖尿病”史10余年，长期内分泌科门诊随诊，使用胰岛素控制血糖，方案为三餐前皮下注射赖脯胰岛素注射液（优泌乐）8 U，睡前12 U注射精蛋白锌重组人胰岛素注射液（优泌林N），餐后血糖基本能够控制在11 mmol/L以下。在问诊中患方未提及有关“乙肝”病情。中医症见：面色白，语声低微，神倦乏力，化疗后饮食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白腻，脉沉细。中医辨证为脾虚气滞。化疗进程中给予中药香砂六君子汤加减治疗。

1.2 病情演变 患者第1周期化疗结束时肝功能正常。于2014年3月10日来院准备行第2周期化疗。肝功能检查：丙氨酸氨基转移酶97 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶72 IU/L，总胆红素7.0 μmol/L，直接胆红素1.4 μmol/L，间接胆红素5.6 μmol/L。当时考虑为化疗药物不良反应所致，给予注射用门冬氨酸鸟氨酸7500 mg静滴，每日1次。于2014年3月13日给予前述TP方案行二阶段化疗。化疗过程中患者出现恶心，食欲减退，肢软乏力，但无明显腹痛胁痛，无皮肤巩膜及小便黄染。化疗用药中一直给予前述门冬氨酸鸟氨酸保肝治疗。于2014年3月17日出院。嘱患者1周后复查肝功能。患者出院期间自觉饮食如常，无恶心呕吐，无皮肤巩膜及小便黄染。未按医嘱复诊。至2014年3月31再次就诊拟行第3周期化疗时检查：丙氨酸氨基转移酶755 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶782 IU/L，总胆红素14.4 μmol/L，直接胆红素5.4 μmol/L，间接胆红素9.0 μmol/L。此时患者自诉肢体酸软乏力有所加重，仍无恶心呕吐，无皮肤巩膜黄染。立即收住院。入院时中医症见：面色胱白，语声低微，神倦乏力，口干多饮，五心烦热，大便秘结，舌质淡白，苔薄白，脉沉细。西医诊断：子宫内膜混合型腺癌术后T4N1M0合并2型糖尿病伴肝功能异常。中医诊断：脾虚气滞证。入院后经过详细询问病史，患者表示20余年前可能有“乙肝携带”史。但20余年间未正规诊治。入院后完善相关检查：肝脏欠均匀改变伴结节；乙型肝炎表面抗原4726.000 COI，阳性；乙型肝炎e抗体0.006 COI，阳性；乙型肝炎核心抗体0.004 COI，阳性；乙肝病毒DNA载量2.25E＋07 IU/mL。对比患者既往腹部影像学排除肝转移。西医修正诊断为：（1）子宫内膜混合型腺癌术后；（2）慢性乙型病毒性肝炎活动期；（3）重度肝功能损害；（4）2型糖尿病。给予注射用还原型谷胱甘肽2支静滴，每日1次，注射用甘草酸二胺450 mg静滴，每日1次。中药继续予香砂六君子汤加减：木香15 g，砂仁12 g，法半夏15g，陈皮10g，党参15g，白术15g，茯苓15g，甘草7g，槟榔15 g，玉竹15 g，黄芪20 g，水煎服，每日1剂，每日3次。入院后监测血糖控制欠佳，逐步调整胰岛素用药方案：三餐前皮下注射赖脯胰岛素注射液 （优泌乐）14 U，睡前16 U皮下注射精蛋白锌重组人胰岛素注射液（优泌林N），仍时有餐后大于15 mmol/L。明确患者为乙肝患者后，经本院传染科会诊，于2014年4月3日开始加用拉米夫定片100 mg每日1次。1周后（2014年4月8日）复查肝功能，丙氨酸氨基转移酶692 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶832 IU/L，总胆红素15.9 μmol/L，直接胆红素7.3 μmol/L，间接胆红素8.6 μmol/L。此时患者肢体酸软，语声低微，神倦乏力，口干多饮，五心烦热，右胁隐痛，大便结，双下肢浮肿，舌质淡白，舌边齿痕，苔薄白，脉沉细。经仔细推敲斟酌，中医证型辨为肝肾阴虚夹湿，方用加味一贯煎：生地黄15 g，枸杞15 g，麦冬15 g，沙参12 g，川楝子9 g，郁金15 g，白芍12 g，当归6 g，藿香18 g，山药15 g，薏苡仁15 g，五味子9 g，甘草7 g，水煎服，每日1剂，每日3次。继续口服拉米夫定片。1周后（2014年4月15日）复查肝功能：丙氨酸氨基转移酶412 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶475 IU/L，总胆红素20.3 μmol/L，直接胆红素8.9 μmol/L，间接胆红素11.4 μmol/L。转氨酶下降明显。患者胁痛、乏力、肢体酸软、下肢肿、大便结等症状均改善，餐后血糖亦趋于稳定。继续原治疗方案。中药煎剂原方续服3剂。至2014年4月22日复查肝功能，丙氨酸氨基转移酶63 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶40 IU/L。患者饮食睡眠如常，活动后稍有神倦乏力。好转出院后续服拉米夫定片100 mg，每日1次，甘草酸二铵肠溶胶囊50 mg每日1次续服，门诊随诊。2014年5月5日复诊示转氨酶已完全正常，胰岛素用量亦调整为初始剂量，能满意控制血糖。2014年5月26日复查乙肝病毒DNA载量小于1.00E＋03 IU/mL，乙肝病情已得到完全控制。

2 讨 论

乙肝病毒再激活是指慢性乙肝病毒感染者在接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗期间出现的乙肝病毒复制，可表现为肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降，造成程度不一的损害。2000年Yeo等对将进行化疗的626名癌症患者进行研究，将定义更新为：细胞毒性药物化疗中或之后立即出现肝炎，伴随乙肝病毒DNA水平明显升高，较基准水平≥10倍，或绝对值大1×109copies／mL［2］。且排除其他感染。其发生时间可能发生于化疗过程中或化疗总疗程结束后。在发病时间上，该病案患者与报道相符。

国外化疗致乙肝病毒再激活的报道屡见不鲜。Yeo等研究显示肝细胞癌患者中化疗后肝炎发生率高达60%，与乙肝病毒复制密切相关，其他癌症患者乙肝病毒再激活率为25．40%［3］。在国内，亦有不少关于化疗方案诱导乙肝病毒再激活的报导，包括TP方案诱导乙肝病毒再激活，文献所报导的该类患者预后差异性大，轻者仅仅表现为ALT升高，而没有临床症状，也可表现为不同程度的肝炎，重者可出现暴发性肝功能衰竭，甚至死亡。韩凤香等回顾采用紫杉醇联合铂类方案治疗卵巢癌合并乙肝病毒携带出现乙肝病毒再激活9例，9例携带乙肝病毒的卵巢癌患者化疗后均出现肝功能损害，发生的时间为化疗2～4个疗程，9例乙肝病毒再激活后均接受了拉米夫定抗病毒治疗，2例化疗延期，5例终止化疗，2例死亡，结果显示，紫杉醇联合铂类方案化疗可导致携带乙肝病毒的卵巢癌患者乙肝病毒再激活，其原因可能与该方案中紫杉醇和铂类均为细胞毒性药物，同时还与在使用紫杉醇过程中为预防过敏反应使用大剂量激素预处理有关［4］。对此问题，国外学者建议，对接受化疗、免疫抑制治疗的患者须接受乙肝病毒感染相关检查，只要HBsAg阳性，即使乙肝病毒DNA阴性、肝功能正常也应在化疗前应用核苷类药物进行预防性的抗病毒治疗，预防乙肝再发［5］。

此外，患者为2型糖尿病患者，长期使用胰岛素控制血糖，病程中血糖随肝功能变化而波动，胰岛素用量增加。在乙肝病情好转后血糖水平亦下降，胰岛素亦减量。符合国内文献关于病毒性肝炎合并糖尿病临床分析的相关报道［6］。

该例患者在整个疾病演变过程中未出现特异性症状，仅表现为肢体酸软乏力，ALT迅速升高，发生病情变化时间应是在第2次化疗时，符合文献所报道的发病时间。值得提出的是，患者出院后未按医嘱复诊，致使病情发展。这说明恶性肿瘤患者化疗后乙肝病毒再激活风险目前尚未受到患者的足够重视，部分患者对自己既往是否有明确的乙肝病情并不清楚，而患者不是每次住院都检测乙肝病毒DNA及乙肝五项定量，即使有的患者每次化疗前都检测，也难以做到频繁检测乙肝病毒DNA，造成资料搜集不完整，从而对乙肝病毒再激活率有一定影响。本例医案再次给予我们警示：临床工作中，反复详细的确认患者病史，对特殊类型患者预见性的检查及用药，尤为重要，不可忽视。

本例医案尚有“三难一奇”：一难病史不清，变病隐匿；二难虚实夹杂，证型变化；三难数病共存，相互影响。一奇变方联合，效如桴鼓。患者患病日久，加之手术，药毒，正气已虚，平素面色白，语声低微，神倦乏力，化疗后饮食少思，小便量少，大便稀溏，舌淡胖苔白腻，为脾虚证之象，但消渴日久，口干多饮，五心烦热，大便秘结，脉沉细。此为阴虚之象。变病初始时症状尚无变化。至再入院时始现肢体酸软，右胁隐痛，舌边齿痕，苔薄白，脉沉细。此时已现肝肾阴虚之象，而阴虚日久，又逢药毒作祟，肝阴肾阴皆不足，损及脾阳，脾失健运，积湿故而下肢肿，此乃阴虚为本，水湿为标。下肢肿，舌边齿痕为夹湿之证。至此时，证型变化，虚实夹杂，数病共存，相互影响。此时已给予拉米夫定口服及静滴保肝药物后，转氨酶下降不明显。辨证为肝肾阴虚夹湿后，调整中药煎剂为加味一贯煎，联合拉米夫定继续口服，患者症状改善，复查肝功下降迅速，2周内已基本降至正常，临床效果明显。

一贯煎之方出自清代名医魏玉璜 《柳洲医话》，功效为滋阴疏肝，主治由于肝肾阴虚、气滞不运而致胸胁脘痛，临床常用此方治疗肝肾阴虚型慢性乙肝。亦有报道联合抗病毒药物治疗乙肝［7］。原方由生地黄、北沙参、麦冬、当归、枸杞、川楝子所组成，方中重用生地黄为君，滋阴养血，补益肝肾；北沙参、麦冬、当归、枸杞子为臣，益阴养血柔肝，配合君药以补肝体，育阴而涵阳；并佐以少量川楝子，疏肝泄热，理气止痛。现代研究提示，一贯煎治疗肝炎的药理机制之一在于调节TNF-α信号通路相关蛋白的表达，从而有效减轻炎症反应，达到保肝、降酶的目的［8］。本例医案中，患者除肝肾阴虚为本之外，尚有夹湿之标，故辅以藿香、淮山药、薏苡仁意在芳香化湿、健脾助运，脾湿既祛；再以五味子、白芍、甘草、当归酸甘化阴以补肝肾之阴，兼以柔肝养血；加郁金行气活血、解郁止痛。使肝体得养，肝气条达。该患者病情能迅速控制，此方功不可没，但在治疗化疗诱导乙肝病毒再激活上是否有特异性疗效，笔者尚未发现此类报导及研究，不能定论，需收集临床病例，扩大样本量，评估其统计学差异。

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R587.2

B

1004-745X（2014）11-2095-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.11.056

2014-06-13）

△通信作者