多囊卵巢综合征与代谢综合征

彭小莲 综述 韩劲松 审校

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

·文献综述·

多囊卵巢综合征与代谢综合征

彭小莲①综述 韩劲松*审校

(北京大学第三医院妇产科，北京 100191)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是生育年龄妇女常见的内分泌疾病，约占生育年龄妇女的5%～10%[1]。近年研究表明，PCOS不仅存在生殖轴功能紊乱和生殖功能障碍，而且代谢综合征(metabolic syndrome，MS)如2型糖尿病、脂代谢异常、心血管疾病及子宫内膜癌、乳腺癌的发病率均明显增高。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是连接PCOS和MS的纽带。治疗上主要是生活方式调整、药物治疗、手术治疗，随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜下卵巢手术诱发排卵、腹腔镜下胃肠道手术减重的疗效是确切的，并已获专家共识(2010年)[2]。现将进展综述如下。

1 多囊卵巢综合征与代谢综合征的关系

PCOS发病原因尚未明确，已有的研究表明，PCOS是遗传因素、胎儿宫内因素与出生后环境相互作用致病[3]。已明确许多PCOS患者具有2型糖尿病家族史。肥胖、IR与PCOS关系密切。约75%的PCOS患者并发IR、高胰岛素血症，是PCOS患者主要的病理生理改变。PCOS以雄激素增多症(hyperandrogenism，HA)和长期无排卵为主要特征，临床表现异质性。中华医学会妇产科分会内分泌学组通过多次专家扩大会议确定推荐PCOS采纳鹿特丹诊断标准[4]，即须具备以下3项中的2项：①无排卵或排卵不规则；②有雄激素水平升高的临床(如多毛、痤疮)或生物化学改变的依据；③卵巢增大，每侧至少有直径2～9 mm的小卵泡12个以上。并排除以下情况：高雄激素的其他内分泌疾病；分泌雄激素的肿瘤；高泌乳素(prolactin，PRL)血症，迟发性先天性肾上腺皮质增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)；3个月内有胰岛素增敏剂、降脂类药物应用史。胡卫红、乔杰等[5]应用MS的中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society，CDS)诊断标准对PCOS患者进行研究，结果显示MS的发生率为31.9%，稍低于亚洲PCOS患者中代谢综合征的发生率[6]，可能与中国人的饮食结构及生活方式与亚洲其他国家不同有关。

1999年世界卫生组织(WHO)将与胰岛素抵抗相关的疾病如高血压、糖尿病、脂代谢紊乱等统称为MS。李岩等[7]对中国11个省市35～64岁普通人群应用MS的不同诊断标准进行研究，结果显示应用CDS诊断标准时，35～45岁普通女性中MS的发生率为3.6%。徐军等[8]对山东省青州地区中青年人进行调查，结果显示女性MS发生率为6.1%。PCOS患者中MS的平均发生率明显高于普通妇女中MS的发生率。代谢综合征是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病、心脑血管疾病的危险因素，其集簇发生可能与IR有关。MS的发病基础为IR和腹型肥胖，肥胖可使冠心病、MS及其相关疾病的患病率明显增加，诊断为MS意味着患者发生心脑血管疾病和2型糖尿病的风险较高。MS主要的病理生理因素，除胰岛素外，性激素异常越来越被认为是其潜在的影响因素[9]。特别是在同时患PCOS的情况下，雄激素过量可作为MS的内分泌调节器。因此，在PCOS和MS病理生理的相关性上，均存在IR，再者雄激素过量可能是MS发展的启动因子，另一个关键的因素是排卵功能障碍。2004年CDS制定的中国人MS的诊断标准[10]为符合以下3项或3项以上：①超重或肥胖，BMI≥25；②高血压，血压≥140/90 mm Hg和(或)抗高血压药物已治疗；③血脂异常，高甘油三酯血症(≥1.7 mmol/L)和(或)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症(男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L)；④高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L。

2 IR与PCOS及MS

IR是指单位浓度胰岛素细胞效应减弱，胰岛B细胞通过分泌增多的胰岛素，使血糖得以维持正常；当IR继续加剧，B细胞分泌胰岛素出现消耗性下降，一旦B细胞功能失代偿，即发生糖耐量受损及糖尿病。高胰岛素血症是IR状态下胰岛素调节糖代谢尚处于代偿阶段的标志。发生IR的分子机制主要涉及受体前、受体、受体后水平的基因异常：受体前水平IR指基因突变导致胰岛素结构改变、胰岛素抗体形成及胰岛素过度破坏导致的IR；受体水平IR指基因因素或某些病理状态导致胰岛素受体数目减少、亲和力下降、酪氨酸激酶不能激活等所致的IR；受体后水平IR是指引导时与受体结合后信号细胞内传递所发生的一系列代谢过程异常的IR。PCOS患者IR的机制并非是胰岛素受体数量和结构异常，而是胰岛素受体后信号转导通路分子的表达受干扰；高雄激素、一些炎性因子及脂肪因子等均可抑制胰岛素信号通路分子的表达[11,12]。评估胰岛素抵抗的金标准是高胰岛素-正常血糖钳夹技术，但该技术费用昂贵，操作费时，不能普及，无法应用于临床。空腹胰岛素及稳态模型的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)[13,14]为临床上常用的胰岛素抵抗评估简易指标，罗雪珍等[15]认为HOMA-IR>1.66和(或)空腹胰岛素>10 mIU/L可作为简易指标异常。此外还可应用胰岛素敏感性指数(insulin sensitivity index，ISI)、空腹血糖/空腹血胰岛素比值、定量胰岛素敏感性检测指数(QUICKI)等判断胰岛素抵抗状态[16]。对于临床上可疑IR但是空腹胰岛素在正常范围的患者，也可采用口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)的同时进行胰岛素释放试验，从而标绘胰岛素曲线图，胰岛素释放曲线异常的评定：①空腹胰岛素水平>10 mIU/L；②高峰延迟，高峰出现时间在服糖粉60 min以后；③服糖粉后3 h血胰岛素值未回落至空腹水平，即两者相差2个标准差以上。但是这些仍然会导致部分胰岛素抵抗的患者漏诊。

自1980年Burghen等首次提出IR参与PCOS的发病过程以来，大量研究证实IR与PCOS间存在密切关系，IR可能是PCOS发生发展的主要因素之一。卵巢的各种细胞成分均存在胰岛素受体，胰岛素本身、胰岛素样生长因子、性激素和其他因子共同参与卵巢胰岛素受体表达的调节[17]。高胰岛素血症可以抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，从而提高循环中游离睾酮水平；还可直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，雄激素合成增加。PCOS患者存在全身和卵巢局部的IR状态，二者可能互为因果，循环发展。姚元庆等[18]的研究显示PCOS患者的IR发生率为63%，而在普通人群中仅为10%～25%。

IR、胰岛素第1时相分泌功能减弱及肥胖(尤其是腹型肥胖)等均可导致机体糖耐量恶化。葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)是2型糖尿病自然病程中从正常糖代谢发展至糖尿病的一个重要而必经的阶段。目前已有大量临床前瞻性研究揭示，IGT不仅是发生糖尿病的高危因素，同时也增加了心血管疾病的风险。除胰岛素抵抗外，性激素代谢异常在MS发生发展中的作用日益受到重视。最新研究显示，在PCOS中，高雄激素血症不仅与排卵功能障碍密切相关，同时介导MS的发生发展，主要表现为加重中心性肥胖与胰岛素抵抗。一方面，过量雄激素推动了中心性肥胖发展的恶性循环：首先，过量雄激素导致内脏脂肪沉积，而沉积的脂肪又进一步产生雄激素，继而通过门静脉系统在肝脏和局部脂肪组织中发挥重要作用。另一方面，给予PCOS患者抗雄激素药物治疗可显著改善其胰岛素抵抗。

3 PCOS与MS的治疗及预防

3.1 生活方式调整

减轻体重是伴有MS的肥胖型PCOS的一线治疗方案。主要包括饮食控制和运动。饮食控制的目的是通过减少食物中的热卡以减轻体重；饮食方案为低脂、包含适量蛋白质、高碳水化合物、高纤维素、全麦食品、水果、蔬菜等。运动方式主要为有氧运动，每次30 min，每周>5次，中度运动量，重在坚持。生活方式的改变可减轻体重，即使减少体重的一小部分，也可以减少中心性分布的脂肪和提高胰岛素的敏感性，降低血浆胰岛素水平。改变生活方式使体重下降是糖尿病合并PCOS患者最安全和廉价的有效治疗手段。体重下降可以改善肥胖PCOS患者的所有症状，如痤疮、多毛和月经不调，这可能是胰岛素水平下降和IR改善的结果。还可以使肥胖患者恢复自信，使心理健康发展。

3.2 药物治疗

有IR的患者，是否采用胰岛素增敏剂如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物治疗仍存在争议。关于青春期二甲双胍的应用继2002年第一篇报道之后，研究都表明二甲双胍在青春期的应用与成年期疗效一致，且早期应用能阻止病情的发展[19]；但一些学者反对在青春期应用二甲双胍，理由是青春期存在生理性IR，不宜过早应用胰岛素增敏剂。国内有学者认为在当前对IR尚缺乏标准化评估标准时，评估疗效同样缺乏标准，应通过背景人群的调查，建立中国人群关于IR诊断的评估体系，并确定青春期PCOS的IR状态，对上述争议作出科学评判。胰岛素增敏剂的应用对于PCOS合并糖尿病的患者，缓解高胰岛素血症和IR，可以改善PCOS的特征性症状，降低高雄激素水平，恢复规律月经；对于不伴糖尿病的PCOS患者，在不孕、月经减少、多毛不需要治疗时，是否需要针对IR应用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物，应考虑其潜在的不良反应，权衡利弊。预防病情从IGT进展到显性糖尿病最有效的方法是运动、饮食控制和调整生活方式，药物治疗效果有限且有一些不良反应。二甲双胍国内常用治疗剂量为1000～1500 mg/d，通常从小剂量开始逐步增加达治疗剂量；国外最高剂量可达2250 mg/d。其不良反应是胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻、肿胀、厌食及胃肠道胀气，乳酸酸中毒是非常少见的并发症。为避免胃肠道反应，一般餐后即服或餐中服用。噻唑烷二酮类药物包括罗格列酮和吡格列酮，其主要作用是增加葡萄糖摄取及脂肪和肌肉组织的葡萄糖摄取。噻唑烷二酮类药物治疗PCOS的疗效与二甲双胍相当，但由于肝毒性和胚胎致畸作用，需要应用时应监测肝功能和避免怀孕。

3.3 手术治疗

卵巢手术能使一部分PCOS患者恢复排卵和月经。自1935年Stein和Leventhal采用卵巢楔形切除术(ovarian wedge resection,OWR)在PCOS患者成功诱发排卵以来，对PCOS采用外科干预至今已有70余年历史。虽然其诱发排卵的疗效确切，然而由于其术后广泛盆腔粘连、卵巢组织丢失导致术后卵巢储备功能降低，此方法后来被废弃。直到20世纪80年代中期，随着腹腔镜技术的发展，OWR能经过微创途经实现，并衍生了多种术式，包括腹腔镜卵巢电打孔术、卵巢激光打孔/汽化术及超声刀卵巢打孔术、卵巢多点活检术、卵巢激光楔形切除术，从而大大降低了盆腔粘连的发生率，并获得了与传统OWR相当的疗效。对于PCOS采用外科手术诱发排卵的作用存在争议，其与药物诱发排卵在排卵率、妊娠率、流产率方面比较无明显优势，但其术后无多胎妊娠、卵巢过度刺激等风险。

自从20世纪50年代开始，胃肠外科手术逐渐被引入到代谢性疾病的治疗领域中，如今，手术是惟一能使重度肥胖获得长期而稳定减重的方法，并能有效治疗或控制其相关的代谢性疾病，尤其是2型糖尿病。其详尽的机制目前正在深入研究中，总体而言，代谢性疾病主要通过以下几条途径达到治疗目的：①手术后病人体重减轻，能量摄入减少，糖代谢负荷减轻；②胃肠道可以分泌多种参与胰岛素释放调节的激素，在减肥手术后，这些胃肠道激素的水平达到某种平衡，从而改善胰岛素抵抗，最终达到改善血糖代谢的效果；③在“前段小肠”(即十二指肠和近端空肠)存在某种因子，起着协调平衡促胰岛素效应的作用。目前主要有5种安全有效且为广泛接受的代谢疾病手术治疗方式[20]，分别为“Y”形胃肠短路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGBP)、改良简易型胃肠短路术(mini gastric bypass，MGB)、胆胰旷置术(biliopancreatic diversion，BPD)或十二指肠转位术(biliopancreatic diversion with duodenalswitch，BPD-DS)、管状胃胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)和可调节胃束带术(adjustable gastric banding，AGB)。这些手术绝大多数都可以在腹腔镜下完成，经脐单一切口腹腔镜胃减重手术亦有报道[21,22]。减重手术对肥胖的PCOS合并MS患者尤其年轻患者改善代谢和生育能力的作用值得关注[23]。

总之，我们当前对IR的评估仅有简易指标，尚缺乏标准化评估标准，应通过背景人群的调查，建立中国人群关于IR诊断的评估体系，并确定青春期PCOS的IR状态。针对有IR的患者治疗上虽然许多已基本达成共识，如生活方式调整是非常重要的手段，但对是否用胰岛素增敏剂等药物治疗仍存在争议。对于PCOS患者采用外科手术诱发排卵的作用亦存在争议，代谢性疾病手术机制等尚待进一步研究。

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(修回日期：2013-11-17)

(责任编辑：王惠群)

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2013-09-25)

*通讯作者，E-mail: hanjinsong353@sina.com

① (福建省晋江市医院妇产科，晋江 362200)