治疗抑郁症新探索——红细胞生成素☆

罗洁闵苏

·综 述·

治疗抑郁症新探索
——红细胞生成素☆

罗洁*闵苏*

抑郁症 红细胞生成素

抑郁症的治疗迄今仍不令人满意，且非药物疗法尚无法取代药物治疗。探寻更为理想的抗抑郁药物是长期以来的研究热点。近年研究发现，传统应用于血液系统的内源性生物活性分子红细胞生成素（erythropoietin，EPO）有抗抑郁疗效，并可改善相关认知功能障碍，因而可能作为新型抗抑郁药物而具有临床应用前景[1]。本文就EPO在抑郁症治疗中的相关研究新进展进行综述。

1 EPO的分子生物学特征及基本功能

EPO是一种分子量约30kD的糖蛋白，一分子EPO与相应靶细胞膜表面两分子EPO受体（erythropoietin recep⁃tor，EPO-R）相结合。EPO-R激活后导致Janus酪氨酸激酶2（Janus tyrosine kinase 2，JAK2）激活，从而启动后续蛋白的激活。EPO主要在肾脏和肝脏中合成，但EPO及其受体可在全身多器官和组织中表达。除调节血液细胞生长外，EPO还具有保护心血管等其他生物学功能。

近年研究表明，EPO和EPO-R在中枢和外周神经系统中均有广泛表达。EPO在中枢神经系统中可表达于神经元和星形胶质细胞，而EPO-R还分布于小胶质细胞；外周神经中，背根神经节、骨盆神经节、坐骨神经、耳蜗听觉相关细胞等均可见EPO及EPO-R的表达。EPO可通过血脑屏障的特异性大分子转运通道从外周进入中枢神经系统，其通透性在神经损伤时增大。在中枢和外周水平上EPO对神经系统均有营养和保护作用，包括抵抗脑缺血缺氧性损害，促进脊髓损伤后康复，减轻视网膜感受器损伤，改善外周神经损伤后功能障碍及神经病理性疼痛等。

2 EPO抗抑郁效应

动物和临床研究均表明，EPO在参与抑郁症病理生理过程及抗抑郁药物的疗效中具有重要作用，并对抑郁症相关行为及认知功能障碍有显著治疗效应，有望成为新型的抑郁症治疗调控靶点及临床用药。

2.1 生物化学研究抑郁症及其治疗可影响内源性EPO的表达。Choi等[2]在动物研究中发现，抑郁症模型小鼠海马EPO表达降低，而腹腔注射抗抑郁药氟西汀可完全逆转该变化，且5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）可直接上调离体海马神经元上EPO的表达。Girgenti等[3]研究亦发现，用于抑郁症治疗的电抽搐疗法能增加大鼠海马齿状回EPO的基因表达。而Nakamura等[4]的临床研究却发现，相比正常对照者或脑血管损伤患者，抑郁症患者脑脊液EPO含量显著增高，在丙咪嗪和/或去甲替林抗抑郁治疗5个月后回落，而血清中EPO水平没有明显变化。此后，Widl等[5]在抗抑郁治疗平均达2年的抑郁症患者中也发现，相对于对照组，患者脑脊液中EPO水平已无显著差异。

给予外源性EPO可产生明显的抗抑郁疗效。Girgenti等[3]对大鼠进行连续4d腹腔内注射EPO（500 IU/kg/d）后，其抑郁行为减少，海马齿状回脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达增高；此外，脑室内注射EPO亦可增加BDNF、血管生长因子及神经突起生长素等抗抑郁因子的表达。Duman等[6]给予大鼠相同剂量EPO后也发现其强迫游泳试验中抑郁行为有明显改善。Leconte等[7]通过动物研究对比EPO及其氨基甲酰衍生物氨甲酰红细胞生成素（carbamylated EPO，CEPO）的作用发现，CEPO亦能有效减少小鼠的抑郁样行为。

2.2 影像学研究Miskowiak等[8-9]以功能磁共振成像为手段，就EPO对抑郁症相关情绪及认知功能的效应开展一系列临床研究。该课题组发现，与安慰剂比较，单剂量EPO（40000 IU，i.v.）在给药后7d可削弱健康受试者对恐惧表情的注意力、神经反应及再认能力，而不影响对其他情绪表情的再认能力：EPO上述效应与5-HT能及去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）能抗抑郁药的效应相似[8]。EPO同时还产生快速改善情绪的效应，这相对于传统抗抑郁药（需较长时间起效）可能更具优势[8]。该课题组随后研究还发现，EPO在用药后3d可增强受试者相关脑区对前述情绪的神经反应[9]。上述两个研究共同表明，单剂量EPO用药后，短期内对恐惧情绪的神经反应及认知能力增强，随后减弱。该效应与既往关于选择性5-HT再摄取抑制剂的研究结果高度一致，而其他无抗抑郁作用的药物没有上述特征性效应[10]：该结果提示EPO具有抗抑郁潜能。

进一步地，Miskowiak等[11-12]以抑郁症患者为对象进行相关研究。与对照组相比，单剂量EPO（40000 IU，i.v.）在给药后3d可明显削弱抑郁症患者海马和顶额叶皮层对负性情绪图片的神经反应与注意，且明显改善其记忆：EPO的上述效应与传统抗抑郁药效应类似，且EPO还可对抗抑郁症引起的记忆功能损害[11]。另一项研究发现，单剂量EPO还减弱海马、杏仁核、上颞叶及枕顶部皮层对恐惧面部表情与其他情绪面部表情的对比性神经反应和再认知，亦与传统抗抑郁药效应相似；此外，EPO还可削弱抑郁症患者对负性面部表情的过度警觉[12]。Sargin等[13]亦报道一例难治性严重抑郁症患者在接受EPO（48000 IU，i.v.，1次/周）治疗3周后，抑郁症状明显改善。另有研究发现，对多发性硬化患者予以EPO治疗，停药6月后其认知功能仍有明显改善，提示EPO相关效应可能持续存在，从而可避免长期维持治疗[14]。进而，Miskowiak等[15]又设计了临床研究，通过长期反复使用EPO（40000 IU，i.v.，1次/周，连续8周）对难治性抑郁症伴认知功能损害的患者进行治疗，全面评估用药的有效性与安全性。目前该研究已行临床试验注册并在进行中。

3 EPO抗抑郁效应的可能机制

EPO在抗抑郁治疗中的作用机制目前尚不甚明了。Miskowiak等[9,11]的系列研究提示EPO的相关效应有其直接的神经生物学机制。围绕近年来抑郁症的机制研究进展[16]，现对EPO的可能抗抑郁机制分述如下。

3.1 调控单胺类递质抑郁症机制的经典假说包括“单胺假说”，即抑郁症可能是由于脑内单胺类递质缺乏所致。研究表明5-HT2受体拮抗剂可完全消除EPO提升慢性肾功能衰竭模型大鼠血液中5-HT浓度的效应，提示EPO的外周效应与其增多5-HT有关[17]。EPO治疗可以逆转尿毒症患者血中5-HT水平及血小板5-HT释放的下降[18]。EPO对小鼠海马神经元具有与5-HT相似的作用[2]。EPO可增强NE诱导的兔主动脉环收缩，并升高慢性肾功能衰竭患者血液中NE的浓度，及增强血管对NE的反应性。

3.2 调控神经营养因子神经营养因子调控学说是对抑郁症传统机制学说的有效补充。其中，BDNF与抑郁症的发病及治疗均高度相关，已成为抗抑郁治疗的重要调控靶点。研究表明，EPO可升高大鼠海马细胞BDNF mRNA表达，并持续激活其受体[19]，且在导入EPO基因的骨髓多能间质细胞中BDNF表达显著升高[20]；在成年大鼠静脉或脑室内注射EPO后，海马中BDNF表达亦升高[5]。EPO对新生及脑卒中、脑创伤等啮齿类动物模型的脑内BDNF均有提升效应。可能机制包括升高神经元胞内钙浓度、肌醇三磷酸、磷酸化丝氨酸—苏氨酸激酶、环磷腺苷反应元件结合蛋白及其磷酸化水平等[19]。

3.3 调控神经发生抑郁症的发病与神经发生减退密切相关。EPO可增加海马原代培养细胞的树突长度和棘密度[2]，保护人类胚胎神经祖细胞免受凋亡影响，并促进神经祖细胞增殖与分化。EPO可促进脑卒中、创伤性脑损害模型及缺血性脑损害新生大鼠受损脑区的神经发生，并恢复相应功能[21-23]。EPO还可促进帕金森病模型及老年痴呆大鼠神经增生。CEPO亦可促进神经发生。相关可能机制包括激活细胞周期蛋白E、促进JAK2及丝裂原活化蛋白激酶、音猬因子信号通路等[24]。

3.4 调控神经可塑性抑郁症患者神经可塑性受到破坏，抗抑郁治疗可逆转这一损害[25]。EPO可促进神经可塑性且减轻神经退行性改变。EPO可增强小鼠海马长时程增强效应、突触可塑性及记忆，且该效应与其对血细胞压积的调控作用无关[26]。在缺血性脑卒中大鼠中，EPO增加其缺血脑组织结构重构及轴突芽生。EPO及其衍生物CEPO均可增强创伤性脑损伤大鼠的神经可塑性，从而改善其空间记忆[27]。相关机制可能在于其升高活性调节细胞骨架蛋白、早期生长反应基因-1、2等突触可塑性相关基因的表达等[28]。

3.5 抑制炎性反应近年研究发现抑郁症患者表现出炎症反应的许多基本特征，采取抑制炎性反应的抗抑郁治疗取得了显著的疗效[29]。EPO具有抗炎效应：EPO可抑制肝内炎症，减轻皮肤缺血性坏死处炎性反应，并对脓毒血症、自身免疫性脑脊髓炎、脑出血等疾病模型动物均有抗炎疗效。EPO抗炎效应的主要机制可能涉及直接减少炎症介质与继发于组织保护的间接效应[30]。

4 EPO在抗抑郁治疗中应用的局限性及改良

尽管EPO在抑郁症治疗中的研究成果可喜，但两大局限性可能影响其在临床中的应用。其一，反复使用EPO可导致造血能力过度增强，长期、大量用药可导致红细胞（压积）增多、血液粘稠、血栓形成等，因此对非贫血患者需严密监测红细胞压积及凝血功能的变化；其二，目前EPO给药途径为经静脉或皮下注射，相对口服用药可能影响患者长期使用的依从性。

为降低可能风险，已有研究对EPO的改良措施进行探索，新型EPO衍生物应运而生。目前已开发的有去唾液酸红细胞生成素（asialoerythropoietin，asialoEPO）和CEPO等，优点为保留EPO神经保护效应（与母体化合物的效应及作用维持时间相近）的同时去除了其造血活性，因此更可能成为慢性精神疾病患者长期用药的优选治疗药物[31]。asialoEPO不表现出造血活性的原因在于其血浆半衰期极短（＜2min）；CEPO因不与EPO-R异源二聚体结合而不引起血液系统相关效应，但仍能发挥对其他组织的保护作用[32]。CEPO的另一大优势为给药时间窗更大：动物实验表明，卒中24h后给药或脊髓损伤几天后给药均显示出治疗效果；CEPO给药时间余地远大于局部缺血性卒中常规治疗药物（后者需3h内给药）。EPO衍生物在长期临床治疗中具有更大价值。此外，关于EPO用药途径的改良研究亦有进展。已有较多研究证实经鼻腔使用EPO能产生明显的神经保护效应[33]。若要产生与静脉内给药相似的神经保护效应，EPO鼻内给药所需的剂量明显偏少，因此，给药途径上的改良可避免大剂量使用EPO对血液系统造成的风险。EPO鼻内给药有望在临床研究中推广而成为一种简便、无创的抑郁症治疗方式。

5 前景展望

综上所述，EPO用于抑郁症治疗的研究在近年来兴起后不断深入：内源性EPO表达参与抑郁症的病理生理过程及抗抑郁药物的效应，且外源性EPO可直接发挥抗抑郁作用和改善相关认知功能的作用；其机制可能涉及EPO对中枢神经系统的广泛保护性途径。笔者认为，相对于传统抗抑郁药物，EPO的临床使用价值更可能在于其起效更快、效应时间更持久（而不需长期、大量使用）及明显改善认知功能等优势。然而，尽管EPO衍生物因去除EPO造血活性而可避免潜在风险，使用EPO过程中还是应注意严密监测血液学相关指标，避免过长时间、过大剂量使用。此外，目前相关研究仍显不足，尚需进一步研究EPO及其衍生物与传统抗抑郁疗法的疗效对比，效应与剂量、时间的关系，以及实用新剂型等。总而言之，EPO及其衍生物有望成为新型抗抑郁药物，可能具有较好的应用前景。

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2013-10-17）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.014

国家自然科学基金（编号：81201053，81271501），重庆市科学技术委员会自然科学基金计划资助项目（编号：cstc 2012jjA10056），国家临床重点专科建设项目经费(编号：财社〔2011〕170号)，重庆市医学重点学科建设项目经费（编号：渝卫科教〔2007〕2号）资助

* 重庆医科大学附属第一医院麻醉科（重庆 400016）