放疗联合雷替曲塞 奥沙利铂同步治疗中晚期食管癌的Ⅱ期临床研究*

夏铀铀 王 磊 宋大安 黎世秋 蒋晓东

放疗联合雷替曲塞 奥沙利铂同步治疗中晚期食管癌的Ⅱ期临床研究*

夏铀铀 王 磊 宋大安 黎世秋 蒋晓东

目的：初步评价中晚期食管癌患者应用雷替曲塞/奥沙利铂同步放疗的疗效、安全性。方法：54例采用食管癌非手术分期的Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，应用雷替曲塞/奥沙利铂方案联合放疗进行治疗。放疗剂量60 Gy/30次。雷替曲塞剂量为2.6 mg/m2，奥沙利铂剂量为100 mg/m2，均于放疗d1、d22应用。放疗期间行2周期化疗。结果：全组共9例（16.7%）获得完全缓解，部分缓解37例（68.5%），无缓解或病情进展8例（14.8%），有效率85.2%。1、2年局部控制率分别为75.4%和57.3%，1、2年生存率分别为70.4%（95%CI：0.6～0.8）、46.6%（95%CI：0.3～0.6）。患者的急性放射性食管炎、白细胞下降、急性腹泻、神经毒性发生率分别为100%、72.2%、16.7%、44.4%；不良反应≥3级分别为7.4%、7.4%、1.9%、0。结论：雷替曲塞联合奥沙利铂同步放疗对提高中晚期食管癌临床缓解率、生存率有一定意义，且不良反应轻，值得进一步大样本Ⅲ期临床研究。

食管癌 雷替曲塞 奥沙利铂 放射治疗 同步治疗 预后

同步放化疗是中晚期食管癌的标准治疗方案，由于食管癌同步放化疗的不良反应较重，相当一部分患者不能耐受同步治疗，最佳同步化疗方法仍不明确，因此寻找安全有效的同步治疗方案是目前食管癌治疗亟待解答的问题。本文对54例中晚期食管癌患者进行雷替曲塞/奥沙利铂联合放疗的研究，现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 患者资料

54例患者均为2010年1月至2012年1月期间在连云港市第一人民医院就诊的食管癌初诊患者，病理证实为食管癌。参考中国非手术治疗食管癌临床分期专家小组制定的《非手术治疗食管癌临床分期》［1］：纳入标准：年龄≤70岁，ECOG≤2分，分期为Ⅱ～Ⅲ期，X线片显示无食管瘘及食管穿孔征象，无活动性食管出血；WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L；总胆红素≤2.0×正常值上限（ULN），谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.0×ULN；血清肌酐≤133mol/L；无严重内科疾病。所有患者均未接受过胸部放疗和全身化疗。排除标准：4周内参加过其他药物试验及进行过抗肿瘤治疗者；孕妇和哺乳期妇女；出现某些医疗或心理状况，患者无法完成试验；已知的药物滥用（酗酒除外）；已知患者对研究治疗中的任何成分过敏或超敏。

1.2 方法

1.2.1 研究设计及样本量计算 本研究为单臂、开放性Ⅱ期临床研究（NCT01410370，Clinical Trials. gov）。研究方法经连云港市第一人民医院伦理委员会批准通过，所有患者在入组前均签署知情同意书。根据本科既往62例局部晚期食管癌患者接受单纯放疗后局控率66%。预期提高局控率20%，检验水准α=0.05，β=0.2，把握度80%，单侧检验，SAS计算需纳入52例患者，实际纳入54例。

1.2.2 化疗方案 雷替曲塞剂量为2.6 mg/m2，静脉滴注15 min以上，放疗d1、d22应用。奥沙利铂剂量为100 mg/m2，静脉滴注2～6 h，与雷替曲塞同一天在其后应用。在放疗过程中给予2周期化疗，根据第1周期的不良反应及对症治疗后的恢复情况调整第2周期化疗药物应用时间及用量。如第1周期出现3级血液学毒性，减少化疗药物20%用量，出现4度血液学毒性，终止第2周期化疗。

1.2.3 放疗方案 采用德国西门子ONCOR直线加速器，6MV-X线放疗。肿瘤大体靶区（GTV）为参考定位CT，食管造影所见的原发肿瘤区及CT所示的短径≥1.0 cm转移性颈部及纵隔肿大淋巴结。临床靶区（CTV）参考文献勾画［2］。计划靶区（PTV）为CTV上下外扩1.0 cm，前后左右外扩0.5 cm。放疗方法采用调强放疗（IMRT）或三维适形放疗（3D-CRT）。PTV处方剂量60 Gy/30次/6周，2.0 Gy/次，1次/d，5次/w。计划评价要求95%PTV接受100%处方剂量照射，靶体积内的剂量均匀度为95%～105%的等剂量线范围内。双肺V20≤25%～28%，肺平均剂量≤13 Gy，心脏V30≤40%，V40≤30%，脊髓≤45Gy。

1.2.4 观察指标及随访 本研究的主要研究指标为治疗反应率和1、2年生存率，次要研究指标包括局部控制率、治疗不良反应。近期疗效评价采用韩春等［3］提出的CT结合食管钡餐评价食管癌放疗近期疗效方法，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），无缓解或病情进展（NR），以CR+PR计算有效率。根据NCI-CTCAE3.0版评估治疗毒性反应分级，每周监测记录患者不良反应。不良反应分级记录疗程中最严重的一次。放射治疗期间及结束行胸部CT及食管造影复查，放疗结束后1个月行首次随访评价近期疗效，以后2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次。末次随访日期为2014年1月，中位随访时间21.5个月（5～43个月），3例失访，全组随访率94.4%。

1.3 统计学方法

使用SAS 9.1.3进行统计学分析。计数资料构成比的检验采用卡方检验。生存时间定义为从治疗开始第1天至患者死亡时间，局部控制时间定义为治疗开始第1天至病变复发的时间。利用Kaplan-Meier法行生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者临床资料

54例患者纳入研究，中位年龄64岁（40～70岁）。其中年龄≥60岁42例（77.8%），年龄＜60岁12例（22.2%）；男性39例（73.1%），女性15例（26.9%）；鳞癌48例（89.7%），腺癌6例（10.3%）；颈段4例（7.7%），胸上段15例（26.9%），胸中段30例（55.1%），胸下段5例（10.3%）；Ⅱ期30例（56.4%），Ⅲ期24例（43.6%）；IMRT 20例（37.2%），3D-CRT 34例（62.8%）。

2.2 治疗完成情况

全组共5例患者因不良反应中断放疗（9.3%）。延迟放疗中位时间为3 d（2～4d）。经对症处理后症状缓解继续放疗，全部患者均完成了放疗。所有52例（96.3%）患者完成2个周期同步化疗。3例患者因白细胞减少达3级，第2周期减量化疗。未完成两周期化疗的患者中有1例因4级白细胞减低终止化疗，1例因神经毒性拒绝行第2周期化疗。第1周期化疗后有3例发生3级及以上白细胞减少延迟化疗。

2.3 不良反应

全组最常见的不良反应为食管炎、白细胞下降。食管炎主要表现为吞咽痛，全组发生率100%（54/54），其中3级病例4例，无4级病例发生，经激素、抗生素等积极对症治疗症状可缓解。白细胞减少表现为四肢酸痛、乏力，发生率72.2%（39/54），其中发生率≥3级7.4%（4/54）。胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐、食欲下降且多为轻中度，急性腹泻性发生率16.7%（9/54），其中3级腹泻发生1例。肝脏毒性主要表现为转氨酶升高，发生率11.1%（6/54）。神经毒性主要表现为末端肢体麻木，发生率44.4%（24/54），无不良反应≥3级发生（表1）。

2.4 疗效评价

54例患者中CR 9例（16.7%），PR 37例（68.5%），NR 8例（14.8%），有效率85.2%。近期疗效按临床特征进行分层分析，差异均无统计学意义，P＞0.05（表2）。1、2年局部控制率分别为75.4%和57.3%，1、2年生存率分别为70.4%（95%CI：0.6～0.8）、46.6%（95% CI：0.3～0.6）（图1）。至末次随访日，其中14例发生远处转移：8例发生骨转移，3例肝转移，3例肺转移。

3 讨论

同步放化疗已成为不能或不愿手术切除进展期食管癌的标准治疗方案之一［4］，RTOG8501实验证实5-氟尿嘧啶（5-FU）联合顺铂的同步放化疗方案优于单纯放疗［5］。但部分患者因难以耐受同步治疗严重的不良反应而延迟或中断治疗，从而影响疗效。RTOG9405研究显示接受高剂量（64.8 Gy）含5-FU同步化疗组高达46%的患者发生4级急性不良反应［6］。由于5-FU给药时间长，使用不方便，且中晚期食管癌大多为老年患者，化疗耐受性差。因此，选择低毒有效且给药方便的食管癌同步化疗方案是目前急需解决的问题。

雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，主要用于治疗晚期结直肠癌［7］。但一些基础和临床试验表明其具有更为广阔的抗肿瘤谱，在食管癌［8］、胃癌［9］、胸膜间皮瘤［10］等研究表明均具有较好的抗肿瘤作用。

雷替曲塞+奥沙利铂方案目前广泛应用于晚期复发及转移结肠癌的化疗［7］，具有很好的近期疗效及安全性。Cunningham等［11］报道奥沙利铂在治疗局部晚期和转移性食管癌的疗效不劣于顺铂，且不良反应较轻，患者耐受性好。本研究表明，雷替曲塞联合奥沙利铂同步放疗对于局部晚期食管癌的近期有效率85.2%，高于刘俊报道的75%的有效率。本研究进一步对近期疗效按临床特征进行分层分析，但差异均无统计学意义。本组实验的1、2年生存率分别为70.4%及46.6%，与国内王新强［12］等报道的放疗联合FP方案同步化疗的1、2年生存率67%、48%相比较大致相仿。

不良反应方面，RTOG 8501报道［5］食管癌同步放化疗较单纯放疗明显增加急性毒性，29%的接受同步放化疗组患者发生3、4级毒性，主要表现为食管炎、白细胞减少。雷替曲塞联合奥沙利铂化疗最常见的副反应为口腔黏膜炎、白细胞减少。在局部晚期结直肠癌的一项研究中，雷替曲塞/奥沙利铂组与5-Fu/四氢叶酸/奥沙利铂组比较，肝功能损伤、贫血、乏力的不良反应明显降低［13］。Ransom等［14］研究发现，5-FU可以引起结直肠癌患者罕见的心脏毒性，改雷替曲塞化疗后，无一例再发生类似心脏不良反应。一项针对结肠癌的Ⅱ期临床研究发现［15］，雷替曲塞/奥沙利铂方案与5-FU/四氢叶酸/奥沙利铂组比较，前者的3～4级血液学毒性发生率较低，而肝脏损伤及乏力症状发生率较高。佘明金等［16］对中晚期食管癌患者一项随机对照研究发现，5-FU/顺铂同步放疗组的食管炎≥3级、白细胞下降发生率分别为9%、6%。本组患者最常见的不良反应≥3级是食管炎和白细胞减少。多数不良反应轻微，经对症处理后均能得到有效控制，不影响化疗药物的继续使用。本研究无肝毒性≥3级，表明雷替曲塞肝损害较轻，患者尚可耐受。本组患者化疗依从性较高。分析原因除外该同步方案不良反应较轻微以外，雷替曲塞给药途径方便也是其中原因之一。

由于本实验为Ⅱ期开放临床试验，病例数较少，未行随机对照，而是采用参考本科及国内外文献报道的治疗结果作为历史对照，由于疾病分期、入组标准及疗效判定方法均不相同，疗效评价具有一定的局限性。同样由于病例数较少，疗效分层分析未得出有差异的结果，拟后续研究中增大样本量，采用相关分子学标记物进一步行分层研究。

综上所述，放疗同步雷替曲塞联合奥沙利铂化疗是有效的中晚期食管癌治疗方案，近期有效率及2年生存率均高于单纯放疗，不良反应可以耐受，安全性较好，给药方便，值得行后续大样本、多中心Ⅲ期临床研究。

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（2014-01-06收稿）

（2014-04-20修回）

（本文编辑：周晓颖）

PhaseⅡclinical trial of raltitrexed plus oxaliplatin combined with concurrent radiotherapy for advanced esophageal carcinoma

Youyou XIA,Lei WANG,Da'an SONG,Shiqiu LI,Xiaodong JIANG
Correspondence to:Xiaodong JIANG;E-mail:jxdysy@163.com

Department of Radiation Oncology,Lianyungang First People's Hospital,Lianyungang 222002,China(No.1211)

This work is supported by a project from the Department of Public Health of Lianyungang City(No.1211)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of raltitrexed plus oxaliplatin combined with concurrent radiotherapy for advanced esophageal carcinoma.Methods:A total of 54 patients with stageⅡ/Ⅲadvanced esophageal carcinoma according to the clinical staging of esophageal carcinoma nonsurgical methods were treated with raltitrexed plus oxaliplatin combined with concurrent radiotherapy.The patients were irradiated with a dose of 60 Gy in 30 fractions.Two cycles of concurrent chemotherapy were administered during radiotherapy,with 100 mg/m2oxaliplatin and 2.6 mg/m2raltitrexed on d1 and d22.Results:The complete response rate was 16.7%(9/54),and the partial response rate was 68.5%(37/54).The total response rate was 85.2%.The no response and progression rate was 14.8%(8/54).The one-and two-year local control rates and overall survival rates were 75.4%,57.3%and 70.4%(95%CI, 0.6-0.8),46.6%(95%CI,0.3-0.6),respectively.The incidence rates of radiation-induced esophagitis,leucopenia,acute diarrhea,neurotoxicity were 100%,72.2%,16.7%,and 44.4%,of which 7.4%,7.4%,1.9%,and 0%were≥grade 3,respectively.Conclusion:Raltitrexed plus oxaliplatin combined with concurrent radiotherapy can enhance the response rate and prolong the survival of patients with advanced esophageal carcinoma.The regime has mild toxicity and is worthy of further study in PhaseⅢ.

esophageal carcinoma,raltitrexed plus oxaliplatin,radiotherapy,concurrent therapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140440

夏铀铀 在读博士研究生，主治医师。研究方向为胸部肿瘤的放射治疗。

江苏省连云港市第一人民医院肿瘤放疗科（连云港市222002）

*本文课题受连云港市卫生局科研项目（编号：1211）资助

蒋晓东 jxdysy@163.com

E-mail：read767@163.com