植物空心胶囊的研究进展

刘李梅，韩丽，杨明,2，郭志烨，邹文铨

·综述进展·

植物空心胶囊的研究进展

刘李梅1，韩丽1，杨明1,2，郭志烨1，邹文铨3

目前我国药用空心胶囊中绝大数为动物明胶空心硬胶囊。由于明胶的原料来源复杂、质量难控，这决定其存在诸多难以克服的性能及安全方面的缺陷。全球动物疫情频繁爆发、胶囊铬超标事件，使明胶空心胶囊面对前所未有的信任危机。因此，寻求质量更为可控的胶囊显得很有必要性，笔者综述了植物空心胶囊研究进展以期提供有益参考。

明胶空心胶囊；植物空心胶囊；研究进展

胶囊剂具有防潮、防氧化，生物利用度高，便于服用，顺应性好等优点，是药品最常用的剂型之一。胶囊剂质量的优劣（内容物除外）常常取决于囊壳的质量，且囊壳质量直接影响胶囊剂临床使用的效果和安全性。

目前，世界上药用空心胶囊主要为动物性胶囊，我国胶囊中95%以上是动物明胶空心胶囊，其主要成分为优质药用明胶。明胶以动物皮、骨等为原料，通过原料预处理（如分类、漂洗、脱脂）—酸处理—碱处理（浸灰）—脱灰、中和、水洗—熬胶—浓缩、漂白、凝胶—切胶、干燥一系列工序制成。明胶具有凝胶性、固水性、溶解性等多种特性，但其理化性质复杂性、来源的复杂性和难控性，决定了明胶空心胶囊存在诸多缺陷，主要是明胶空心胶囊易发生交联反应[1]影响药物的释放。因为明胶分子中的氨基酸（主要是赖氨酸和精氨酸）所含的侧链基团在发生氧化或自氧化反应时形成醛基而促发交联反应，从而引起明胶结构中的胶原胶束发生变性，使崩解迟缓及药物溶出降低。同时，明胶空心胶囊存在一些安全隐患，主要体现在以下几方面：动物疫情[2]频繁爆发使得明胶空心胶囊原料有携带病毒的风险；其次养殖中使用激素和滥用药品的现象日趋严重，兽药对人体的危害也令人担忧；最后，环氧乙烷对人体的危害很大，主要是遗传毒性和生殖毒性，故环氧乙烷工艺灭菌也是明胶空心胶囊的安全隐患之一。此外，明胶空心胶囊不能满足国际穆斯林、犹太教和素食等特殊文化人群的需要；目前虽然有各种方法（如微波消解-原子吸收分光光度法[3]）检测明胶空心胶囊铬的含量，但无法从本质上解决这一安全隐患。因此，寻求符合当今崇尚自然的消费群体的需求，且质量更为可控的非明胶空心胶囊尤为必要。

植物胶囊是指以陆生或海洋植物经过加工、提炼、化学改造制成的胶囊。与目前大量使用的动物明胶空心胶囊相比，植物空心胶囊显著的优点是化学性质稳定，无交联反应，适应性广；安全性高，因为植物空心胶囊无动物明胶的蛋白毒素，不添加任何防腐剂，无需环氧乙烷灭菌等优势[4,5]。目前，已形成纤维素类、植物多糖类及植物淀粉类为代表的三类不同原料的新型植物胶囊产品，笔者拟对目前技术较成熟的植物空心胶囊综述如下：

1 植物空心胶囊概述

1.1 羟丙基甲基纤维素（HPMC）空心胶囊

美国辉瑞公司率先开发上市销售全球第一支非明胶胶囊：HPMC植物胶囊V caps，并由苏州胶囊有限公司负责国内生产销售；随后，推出植物纤维素（HPMC）全透明的植物胶囊：Licaps充液胶囊；HPMC是充液胶囊最主要的囊壳材料[6]。继美国和法国之后，日本开发出HPMC胶囊新产品：Quali-V，目前该植物胶囊在国际胶囊壳市场上占有率为3%左右。不同于明胶空心硬胶囊，它们均以HPMC为原料的植物胶囊经独特的蘸模工艺和烘干技术制成。HPMC是一种天然亲水性高分子药用辅料[7]，具有防湿防霉作用，可减少发霉变质的可能；具有代谢惰性，作为药用辅料不被代谢；使用安全，已被列入GRAS（即“被普遍接受为安全的材料”）。

HPMC作为增稠剂广泛应用于制药行业[8]。汤玥等[9]研究在不同条件下HPMC胶囊壳、明胶胶囊壳的稳定性以及对粉体的保护能力，结果表明HPMC胶囊壳的稳定性及对粉体的保护能力均优于明胶胶囊壳。Podczeck F等[10]研究明胶、明胶/聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素三种不同类型的硬胶囊茶碱的体外溶解。考察不同的配方，不同的胶囊填充重量以及不同的夯击力对胶囊溶解的影响，通过方差分析证实，胶囊壳材料是影响药物溶解最重要的因素。结果表明，HPMC胶囊药物溶解的最大程度明显增加；同时，平均溶解时间（MDT）显著降低，说明HPMC胶囊有更快的溶解速率。此研究表明，明胶胶囊改成HPMC胶囊不存在药物吸收和生物利用度的问题。

HPMC胶囊溶解性能、崩解性能较优。Chiwele等[11]研究得出：HPMC胶囊在任何pH值低于或等于5.8的溶解介质中迅速溶解，并且溶解发生在测试温度间隔10 ℃～55 ℃时，囊壳溶解时间没有差异。在低于30 ℃条件下，胶和明胶/ 聚乙二醇胶囊壳不溶解。JONES BE等[12]研究卡拉胶为凝胶剂的HPMC胶囊与明胶空心胶囊在空腹和饱腹状态下的崩解情况，结果显示两者崩解时间无统计学差异。张存彦等[13]报道，HPMC囊壳溶解速率受溶出介质pH和温度影响小。

HPMC囊壳比明胶囊壳易于包衣而实现体内定位，故具有良好的靶向性。Cole等[14]设计肠包衣HPMC胶囊达到肠靶向作用，以对乙酰氨基酚作为对照药品采用合适的方法灌入胶囊后分别包衣，结果显示，HPMC胶囊包衣后具有良好的靶向性，其靶向性与囊壳对包衣材料的吸附性有关。经过电子显微镜观察发现：HPMC囊壳比明胶囊壳表面粗糙，对包衣材料的吸附性强于明胶囊壳，因此HPMC囊壳比明胶囊壳易于包衣，易实现有目的控制药物在体内的定位。

1.2 海藻多糖空心胶囊

秦皇岛药用胶囊有限公司和中国科学院海洋研究所共同研制的海藻多糖植物空心胶囊，其主要成分是海藻多糖和植物膳食纤维素。至今，已从各种海藻中分离提取得到海藻酸盐、琼胶、卡拉胶等多种多糖用于制造胶囊壳。海藻酸钠无毒，具有良好的凝胶特性、生物相容性以及降解性、增稠性、稳定性、成膜性。郭卫强等[15]研究以超低黏度的海藻酸盐为主料，加入卡拉胶和K+组成凝固体系制备植物空心硬胶囊，研究结果表明，该胶囊符合国家标准。海藻酸钠还可以用于制备肠溶性胶囊[16]。卡拉胶无毒，具有较好的凝固性、稳定性、黏性、溶解性。在凝固性方面，χ-卡拉胶和λ-卡拉胶在水中有凝固性，能形成半固体状透明的凝胶，所形成的凝胶是热可逆性的。郭卫强等[17]以卡拉胶和低黏度海藻酸盐为原料制备植物空心硬胶囊。

海藻多糖植物空心胶囊各项质量指标符合国家标准，特别是重金属含量远低于国家规定的标准。药物溶出度[18]及溶出速率的研究证明海藻多糖植物空心胶囊优于或者同等于动物明胶空心胶囊，且具有同等的生物等效性[19]和生物利用度。海藻多糖空心胶囊以海藻多糖和膳食纤维为主要囊材，既充分利用了褐藻资源，同时又扩大了胶囊产品的选择性，降低生产成本。

1.3 普鲁兰糖空心胶囊

继辉瑞胶囊公司之后，法国Capsugel胶囊公司又推出第二支植物胶囊新产品NPcaps，自上市后很快受到世界各地制剂厂的欢迎，年销量迅速升高，年产量约达到上百亿粒。该植物胶囊由普鲁兰糖为原料制作而成。普鲁兰糖是一种具有良好水溶性且无色无味的植物多糖，该多糖主要是由麦芽二糖通过α-1,6糖苷键连接而成。普鲁兰多糖具有极好的成膜性，并且无毒，可在人体消化道内完全生物降解。最特殊的性质：比其它高分子膜的透气性能低，氧、二氧化碳等气体几乎不能透过。在制药工业中使用20%普鲁兰多糖代替动物胶生产胶囊[20]。

1.4 魔芋葡甘聚糖空心胶囊

魔芋葡甘聚糖（KGM），是由D-葡萄糖和D-甘露糖按1:1.6的比例以β-1,4糖苷键连接的杂多糖[21]。其水溶胶黏度大，无毒性，具有典型的假塑性，同时具有优良的增稠性、胶凝性、成膜性以及生物降解等性能，已被广泛用于医药、食品等行业。周君[22]研究以卡拉胶作为凝聚剂，改性魔芋葡甘聚糖-大豆蛋白复合物为原料，按照传统的工艺方法制备出植物硬空心胶囊。张小菊等[23]研究得出：将魔芋葡甘聚糖经羧甲基改性后，其溶解性、抗湿性、成膜性等明显改善，可将其用作制备具有防潮性的植物空心硬胶囊囊材。王盛莉[24]以改性魔芋葡甘聚糖-大豆蛋白复合物为原料，辅以凝聚剂卡拉胶，按照传统的工艺方法制备出魔芋植物硬空心胶囊。依照中国药典对胶囊的性能进行检测，均符合药典标准；稳定性试验表明：该胶囊具有一定的稳定性，且吸湿性明显低于现有明胶空心胶囊。

1.5 改性淀粉空心胶囊

TGase（转谷氨酞胺酶）修饰的面筋蛋白（TG-G）凝胶性能优良，基本达到明胶胶囊的原料指标要求。面筋蛋白采用转谷氨酞胺酶进行修饰后，调配成改性蛋白胶液制备出植物胶囊膜，并测定新型植物胶囊膜的吸潮性、透光性和崩解性能。结果表明，改性面筋蛋白胶囊膜[25]比明胶制备的胶囊膜稳定，不易吸潮，避光性强，并具有药物控释作用。

2 植物胶囊的生产与应用前景

据笔者了解，植物胶囊在欧洲一些发达国家已经得到推广，植物胶囊应用已成为趋势，以每年20%-30%的速度增长，市场占有率逐年升高。目前国内植物胶囊市场占比微乎其微。生产成本高是制约植物胶囊使用的重要原因，然而，植物胶囊推广受阻的最重要根源是“低价中标”的政策；没有政策的推动，植物胶囊大规模推广难。国内生产植物胶囊的企业得到国家食品药品监督管理局（SFDA）的许可，并拿到生产批文的企业屈指可数。截止2012年，我国有3家企业的植物胶囊产品获得国家药监局的生产批文，北京皇岛海洋生物科技有限公司是其中之一。其全资子公司秦皇岛药用胶囊有限公司和中国科学研究院海洋研究所共同研制了海藻多糖植物胶囊，2005年海藻多糖植物空心胶囊获SFDA药品注册批件。秦皇岛药用胶囊有限公司指出，从2007年起规模化生产，2012年年产1亿粒，在北京建设新厂后今年年底将达到8亿粒的生产规模。北京皇岛正在设计建设4条生产线，预计今后年产达到15亿粒的规模。综上表明，植物胶囊已经实现产业化制备，有效提升药用辅料空心胶囊行业整体技术水平。

此外，目前国内诸多企业研究、生产植物胶囊。江苏辰星海洋生物科技有限公司（海藻植物空心胶囊生产商）植物空心胶囊获得美国FDA证书，主要研发、生产Veg Cap（威壳）牌海藻植物空心胶囊。包头市凯泰科技有限责任公司2004年成功研发和生产纯植物来源的胶囊产品：HPMC胶囊，2007年该公司推出另一种非动物来源胶囊产品:Pullulan胶囊。目前植物胶囊的研究越来越多，在浙江、上海、北京、山东等地均有植物胶囊研究单位。

逐步用植物胶囊替代动物胶囊是解决胶囊受铬污染的根本途径。植物胶囊生产原料来源在不断的增加，生产技术在显著提高，植物胶囊的大规模生产成为现实。植物胶囊人为污染的途径和可能较小，安全性高。与明胶胶囊相比，植物胶囊含水低，性质稳定，无交联反应，保质期较长，可以满足南亚、中东地区等伊斯兰教国家的人民以及素食主义者。以上所述表明，研究开发植物性空心胶囊替代明胶胶囊势在必行。虽植物胶囊不能完全代替明胶胶囊，但是植物胶囊在各方面的优势显示出，其在未来市场上有着巨大的应用前景。

3 展望

胶囊剂是三大剂型之一，在防治疾病过程中起着重要作用。植物空心胶囊化学性质稳定，安全，无交联反应，适应性广，具有区别于明胶胶囊的显著特点，这一新型胶囊将具有巨大的市场潜力。与明胶胶囊相比，植物胶囊实现了液体药物及具有吸湿性药物的填充。随着植物胶囊技术的不断发展，已诞生了Licaps充液胶囊、控释植物胶囊，相信将有可能实现固体和液体同时填充的胶囊；适于填充半固体内容物的植物胶囊；具有速释、控释两个部分的植物胶囊。此外，目前国内植物胶囊没有统一的植物硬空心胶囊检测标准，笔者认为今后需要进一步深入研究建立统一的植物硬空心胶囊检测标准，相信这将会给植物胶囊的质量控制提供有力的保障，进而为促进其发展开拓广阔的空间。

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（责任编辑：何瑶）

The research progress of plant hollow capsules

LIU Li-mei1, HAN Li1,YANG Ming1,2,GUO Zhi-ye1, Zhou Wen-quan3// (1. Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; State Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, China;2.Key Laboratory of Modern Preparation of TCM, Ministry of Education, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China;3.Sichuan University, Chengdu 610064, China)

At present, most medicinal hollow capsules used in our country are animals gelatin hollow capsule. There are so many defects of gelatin in the property and safety, which are caused by its complicated source and difficulties on quality controlling. And the gelatin hollow capsule is also faced with an unprecedented crisis of confdence due to the frequent outbreak of global animal epidemics and Capsule chromium poisoning cases. Therefore, seeking quality more controllable capsules is very necessity. The research progress on plant hollow capsules are summarized in order to provide some useful reference.

Gelatin hollow capsule; plant hollow capsules; research progress

R 283

A

1674-926X(2014)05-019-04

1.成都中医药大学 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都611137；2.江西中医药大学 现代中药制剂教育部重点实验室，江西 南昌 330004；3. 四川大学，四川 成都 610064

刘李梅，女，药剂学硕士，主要研究方向：中药新技术、新工艺、新制剂研究Tel:028-61800127 Email:llm888@126.com。

韩丽，女，教授，硕士生导师，主要研究方向：中药新技术、新工艺、新制剂研究Tel:028-61800127 Email:hanliyx@163.com杨明，男，教授，博士生导师，主要研究方向：中药新剂型与新技术、中药复方释药系统Tel:0791-7118658 Email:yangming16@126.com

2013-09-04