视神经脊髓炎的诊疗进展

章来晓，马天骄，郭嘉隆＊，杨 东

（1.桦甸市人民医院 神经内科，吉林 桦甸 132000；2.吉林大学中日联谊医院 风湿免疫科；3.柳河县医院）

视神经脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO），又称Devic病，是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病［1］。总体发病率约为1∶100，000，好发于中年、非白人女性［2］。长期以来人们认为NMO为多发性硬化症的罕见变异（multiple sclerosis，MS），如今鉴于其特有的临床和影像学表现以及NMO－IgG抗体，即中枢神经系统水通道蛋白（aquaporin－4，AQP－4）自身抗体的发现，NMO现在被理解为具有不同的发病机制、诊断标准、预后和治疗的疾病［3］。以往NMO被认为是有少数的治疗方案和预后不良的疾病，在过去十年中对NMO发病机制的研究，人们对疾病的免疫治疗有了新的认识。有证据表明，NMO可以通过对免疫细胞和体液免疫机制的调控来进行控制，下面我们回顾一下NMO临床实践中的进展。

1 NMO的炎症机制

NMO的免疫治疗基于目前了解的NMO的发病机制、病变的形成涉及细胞免疫和体液免疫之间的相互作用。补体的激活和白细胞介素17的释放具有促炎和趋化作用，使免疫反应增强且具有多样化，促使单核细胞和多核细胞的聚集到初始炎症部位。炎症反应在人体内产生了一些非特异性损害，包括血管损伤、组织肿胀、氧化应激、星形胶质细胞损伤和继发脱髓鞘。这些过程可以通过应用免疫治疗药物（例如免疫抑制剂，细胞毒性药物和生物制剂）调节T细胞和B细胞免疫进行抑制，或从末梢血液循环中去除促炎因子（治疗性血浆置换）进行抑制。炎症在NMO造成的坏死是不可逆的，它只能通过有效的治疗被防止或产生最小影响。

2 病理学与病理生理学

AQP－4抗体，为选择性结合的水通道，它主要表达于中枢神经系统血脑屏障上的星形胶质细胞足突上。目前多项国内外研究显示NMO患者血清中的自身免疫性抗体（NMO－IgG）的靶抗原是AQP－4［4］。自身免疫在神经系统是如何启动仍是未知的。在大多数情况下没有特殊的触发事件，但有些研究表明一些感染的情况，特别是肺癌，乳腺癌和淋巴瘤，已被提议作为可能触发神经系统自身免疫的条件［5］。视神经脊髓炎典型的病理表现是髓鞘脱失，轻度炎性细胞浸润。脊髓病灶在镜下可见坏死的白质和灰质血管周围轻度炎性脱髓鞘改变。早期的病理特点是血管周围的星形胶质细胞的急性损伤和明显AQP－4的损失，随后脱髓鞘，这不同于多发性硬化的病理表现，少突胶质细胞的丢失是最早的记录［6］。

3 临床表现

视神经脊髓炎的临床特征是视神经炎、球后视神经炎和脊髓完全横贯性损伤。视神经炎的常见症状是视力减退和眼球后疼痛，眼球运动加剧疼痛。患者脊髓炎可导致截瘫或四肢瘫。在某些情况下，患者可能会有累及脑干的体征，如恶心、呃逆。病程可能是单相的，但90%的患者有反复发作，一般在2－3年后再次发病［7］。

4 辅助检查

急性病程时脑脊液常显示细胞增多，50－100×106／L，以中性粒细胞为主，蛋白水平正常或轻度增高。蛋白电泳可见寡克隆带，但阳性率低于30%。NMO患者的脑脊液结构蛋白（胶质纤维酸性蛋白）比多发性硬化患者处于较高的水平。这个特点可以是适用于AQP－4抗体阴性的NMO患者的诊断标记［8］。

通过AQP－4特异性抗体检测可以针对识别视神经脊髓炎。该抗体也可在脑脊液中检测到，但仅有短暂的急性期的少数患者可检测到。

视神经脊髓炎患者血清中可检测出一个或多个自身抗体，如抗核抗体、抗双链DNA抗体。可提取性核抗原抗体和抗甲状腺抗体，50%患者至少存在上述一种抗体阳性。

患者典型的MRI表现为中枢病变在脊髓延伸了至少三个椎体节段。发病时头部MRI很少见到异常信号，但随访发现，高达80%的患者最终会发展出头MRI的变化，这些经常是不典型或无症状的［9］。只有约10%的人被认为是较为典型的视神经脊髓炎。

视觉诱发电位测定，如果患者有视神经炎常常表现为视觉诱发电位传导速度降低。

5 鉴别诊断

脑血管疾病，恶性肿瘤，中枢神经系统感染，代谢失调，遗传性视神经病变和视网膜的其它眼部疾病，急性播散性脑脊髓炎和格林－巴利综合征均可能与NMO症状相似。一份详尽的病史，血液检查，核磁共振和脑脊液检查可区别上述疾病。

重点是如何区分多发性硬化视神经脊髓炎。多发性硬化可表现为NMO的临床模式。MRI和CSF可帮助鉴别，多发性硬化症CSF通常是轻微的白细胞增加，寡克隆区带阳性率在95%以上。血清AQP－4抗体测定更具有特异型，AQP－4抗体对神经脊髓炎具有54－91%的诊断敏感度和90%的特异性［10］。视神经脊髓炎较多发性硬化病情进展快，预后较差，且复发率高，有更大的后遗症和积累影响［11］。

6 NMO的免疫治疗

NMO的免疫治疗分为两步，分别是疾病急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗的目的是通过抑制急性炎性反应的过程，以实现患者功能的恢复。早期有效的抢救治疗至关重要，它可以最大限度地减少永久性组织损伤和减轻神经功能障碍的程度。糖皮质激素冲击治疗及血浆置换疗法（PLEX）是急性期最常用的治疗方式。糖皮质激素可在全身范围内发挥免疫抑制和抗炎作用，PLEX可去除血中的抗体、补体及细胞因子，两种治疗方法均起效迅速，效果强大。

缓解期治疗的目标是维持病情的缓解状态、防止复发。需要注意的是大多数NMO患者都为复发缓解型，有研究显示，在第一年大约60%的患者会复发，3年内的复发率则为95%。而患者的神经功能障碍则是根据疾病复发的频率和严重程度累积的［12］。因此，早期识别复发缓解型NMO疾病是很重要的。遗憾的是目前没有大型随机双盲对照试验证明某一治疗方案是有效的。目前我们所获得的大多数知识都是从小型的回顾性研究得出的。因此，推荐的治疗方案是根据目前对疾病的发病机制的了解，观察患者的治疗反应及药物耐受性来得出的。

硫唑嘌呤为最常用的口服免疫抑制剂，主要是抑制T细胞的功能。硫唑嘌呤可从每日50 mg或更小的剂量开始，后逐渐加量，目标剂量为2－3 mg／kg／day（大约为200－300 mg每日），在甲泼尼龙冲击治疗后立即使用。剂量低于2 mg／kg／day可能对疾病活动的影响有限。若病情实现缓解，那么可多年维持最低有效剂量用药。

霉酚酸酯是另一个口服免疫抑制剂，它可以有效地抑制T细胞和B细胞的增殖，抑制浆细胞的活性，减少抗体的产生。霉酚酸酯的有效剂量为2 000 mg每天，一般患者耐受性良好［9］。在一项例数为25例的回顾性研究中发现，用霉酚酸酯治疗的患者1年内复发率降低了71%。

利妥昔单抗是针对B细胞的单克隆抗体（抗－CD20），利妥昔单抗可以在几个星期内减少血液循环中B细胞数量。应用其他药物治疗NMO也有相关报道，包括环孢素，米托蒽醌，甲氨蝶呤，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和托珠单抗（抗白细胞介素6）［13］等。例如，标准治疗失败的患者应用免疫球蛋白进行治疗可能是有效的。托珠单抗可阻断白介素6，白介素6可加强B细胞存活和Th17细胞的免疫反应，高疾病活动性、对常规免疫治疗无效的患者应用托珠单抗可能是有效的。但总的来说，这些研究都是回顾性的，患者例数也较少的，不能给予有力的证据。

7 结论

在过去的10年，人们对NMO的临床和基础知识的有着显著的增加。NMO的免疫治疗刚刚起步，但已经改变了以前人们认为NMO致残或致命疾病的看法。最鼓舞人心的方面是，根据临床具体情况，目前有多种治疗方案可供选择。仍有待解决的问题包括如何更好、更早地识别复发好转型NMO，反应治疗效果的标志物，以及疾病活动度的生物标志物。NMO是一种罕见的疾病，人们对它的临床经验与治疗方法仍然有许多需要发展的地方。为了确定最佳的免疫治疗方案，我们需要大型、多中心、前瞻性、对照研究。

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