中医药治疗白血病研究概况

2014-01-23蔡恩照李琳洁浙江省丽水市中心医院内分泌科丽水323000

浙江中西医结合杂志 2014年12期

关键词：白花蛇舌草全蝎

蔡恩照陈玉李琳洁浙江省丽水市中心医院内分泌科丽水 323000

·综述·

中医药治疗白血病研究概况

蔡恩照陈玉李琳洁浙江省丽水市中心医院内分泌科丽水 323000

白血病；中医药；治疗

白血病是造血系统常见的一种恶性肿瘤，临床上有急、慢性之分，其病情复杂，治疗难度大，预后欠佳。中医药不仅可以减轻化疗的毒副作用，而且具有延长或阻止白血病复发，逆转白血病多药耐药和预防白血病相关并发症的优势[1]。

1 传统单味中药治疗白血病

1.1 白花蛇舌草白花蛇舌草为茜草科一年生草本植物白花蛇舌草的全草，在我国主要分布于南方各省区，味微苦、微甘，性凉；入心、肝、肺经。具有清热、解毒、利湿、抗癌等功效[2]。白花蛇舌草醇提取物对白血病K562细胞的作用是诱导细胞进入凋亡程序[2]，与抗氧化损伤有关[3]，具有显著抑制其生长作用。陈秀珍等[4]研究证实，白花蛇舌草也能显著抑制白血病CEM细胞生长及诱导其凋亡。刘丹丹等[5]研究发现，白花蛇舌草有抗肿瘤成分，可增强人体免疫，有抗白血病、抗化学诱变作用，对肿瘤细胞有抑制作用，且安全无毒副作用。陈小红等[6]研究发现，白花蛇舌草注射液抑制白血病HL-60细胞增殖的作用机制可能与抑制抗凋亡相关基因和蛋白表达，触发线粒体凋亡途径有关。

1.2 斑蝥斑蝥为芫青科昆虫干燥体，味辛、性温、有毒；入大肠、小肠、肝、肾经。具有攻毒蚀疮、逐瘀散结之效。徐瑞荣等[7]发现斑蝥素抑制白血病HL60细胞株增殖的作用与其下调Htert、mRNA表达有关，且具有明显的时间和剂量效应。孙震晓等[8]研究发现斑蝥素及去甲斑蝥素能够诱导K562细胞凋亡，凋亡大部分发生在细胞周期的M期，也有少量发生在间期，为多点启动。黄雪强等[9]研究表明，一定剂量范围内的去甲斑蝥素可在直接杀伤作用较小的情况下明显诱导人T淋巴细胞白血病细胞（6T-CEM）凋亡，不会因细胞坏死而引起炎症反应。郭建芬等[10]研究发现，去甲斑蝥素对人早幼拉白血病HL-60细胞株DNA和蛋白质合成有抑制作用，对RNA合成未见明显影响；对正常人骨髓细胞DNA合成无抑制，相反有一定促进作用。

1.3 蟾蜍蟾蜍性味辛、凉，有毒；入心、肝、脾、肺经。功效破癥结，行水湿，化毒，杀虫，定痛。用于治疗疔疮、阴疽瘰疬、恶疮等。含蟾蜍毒素、华蟾蜍素、蟾蜍碱等化学成分[11]。金波等[12-13]通过研究发现蟾蜍皮脂腺分泌物的部分纯化物可能通过诱导不伴有细胞周期阻滞的凋亡抑制白血病细胞增殖。徐瑞晨等[14]研究表明，蟾蜍灵对白血病细胞有极强的诱导凋亡作用，主要作用于S期细胞，该作用不受蛋白质合成抑制剂的影响。贾彩云等[15]发现蟾蜍灵处理K562细胞生长明显受到抑制，形态学呈现典型的凋亡特征性改变，即核染色质凝集、碎裂,沿核周边分布，胞膜内陷将变性的细胞内容物包裹成凋亡小体。可见蟾蜍灵能有效诱导白血病K562细胞凋亡。赵建斌等[16]发现蟾毒灵对HL-60细胞有很强的细胞毒作用，在体外作用18h即可诱导细胞凋亡。杨敏[17]研究发现蟾蜍灵可抑制HL-60细胞的增殖，在γ-IFN联合作用下其作用增强。朱大诚等[18-19]发现蟾酥对白血病CEM细胞的生长具有极强的抑制作用，能抑制L615白血病细胞对免疫系统的浸润，诱导白血病细胞凋亡。

1.4 蜂房蜂房为胡蜂科昆虫果马蜂的巢，性平味甘，归胃经。具有祛风、攻毒、杀虫、止痛之功效。用于疮疡肿毒、乳痈、瘰疬、皮肤顽癣等。多位学者[20-22]发现露蜂房蛋白成分有明显抑制HL-60细胞、K562细胞增殖的作用，其作用机制可能是通过调节凋亡相关信号传导因子NF-κBp65、β-catenin及iNOS的表达，从而诱导白血病细胞凋亡。芦志红等[23]研究表明中药蜂房醇提取物可明显抑制K562细胞增殖，其作用机制可能是通过Bcl-2、Bax的表达，从而诱导白血病细胞凋亡。

1.5 砒霜砒霜性辛、酸、热，有毒；归脾、肺、胃、大肠经。功能：劫痰、蚀疮去腐、截疟、蚀腐、杀虫。主治：寒痰哮喘、疟疾、休息痢、痔疮、瘰疬、走马牙疳、癣疮、痈疽恶疮。我国学者张亭栋、陈竺等[24]应用“砒霜”（三氧化二砷）治疗白血病取得显著疗效，得到国际医学界的承认。中国和美国资料显示，砒霜治疗后患者的临床缓解率87%，分子生物学缓解率83%，两年无复发率49%和总存活率63%[25]；砒霜治疗血液病具有可靠的临床疗效，其毒副作用小且均为可逆性，常规治疗剂量不会导致慢性砷中毒，而且与维甲酸无交叉耐药，疗效确切。其可通过抑制疏基酶活性，影响APL（急性早幼粒细胞白血病）的细胞周期，调控APL相关基因的表达[26]，从而达到抑制白血病的目的。肖冬梅等[27]发现砒霜的提取物亚砷酸注射液能使K562细胞内酪氨酸磷酸减少，进而降低酪氨酸激酶的活性，同时也降低BCR-ABL融合蛋白，使细胞凋亡。砒霜还可以影响各种抑癌基因和原癌基因的表达：如p53的激活，下调bcl-22的表达，增强c-fos，c-myc mRNA表达，通过干扰白血病细胞的核酸代谢，抑制白血病细胞端粒酶的活性，能强有力地破坏白血病患者细胞膜，干扰DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，从而诱导白血病细胞产生凋亡[28]。

1.6 雄黄雄黄性辛温，有毒；归肝、大肠经。具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟作用。用于痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫、疟疾。研究[29]表明，雄黄通过影响白血病细胞bcl-2蛋白的表达，从而导致白血病细胞发生凋亡。研究[30]发现，雄黄对白血病细胞具有选择性细胞毒作用、抑制DNA、RNA的合成、诱导凋亡作用。现已明确雄黄治疗白血病的作用机制主要是使凋亡调控基因Bc1-2的表达下降、下调凋亡抑制蛋白（survivin）的表达和增加促凋亡基因Bax蛋白的表达而促进肿瘤细胞凋亡，雄黄对不同白血病亚型的白血病细胞的作用有细微差别[31]。

1.7 全蝎全蝎性辛、平，有毒；归肝经。功专息风镇痉，攻毒散结，通络止痛。研究表明，蝎毒能诱导人白血病K562细胞、HL-60细胞、Raji细胞凋亡[32]，其作用机制可能与提高P53基因，降低Bcl-2基因表达有关[33-34]。蝎毒及其分离组分能够增强白血病细胞之间的黏附，维持细胞间连接，使白血病细胞不容易从骨髓中逸出，减少白血病细胞从骨髓中释放的机会,从而降低白血病细胞向髓外播散浸润[35]。同时蝎毒组分具有改善骨髓造血抑制，恢复免疫功能的作用[32]。杨文华等[36-37]研究发现，全蝎水煎液可提高IFN-γ、IL-2分泌水平，增强巨噬细胞、NK细胞及CTL细胞杀伤白血病细胞的能力，抑制白血病细胞的增殖和生长；并能减轻浸润症状的发生，提高白血病患者的化疗缓解率。

2 中药复方合剂治疗白血病

陈艳鑫等[38]研究发现全蝎解毒汤联合羟基脲、干扰素是治疗慢性粒细胞白血病（CML）的有效方法，是提高CML血液学缓解及维持CML长期血液学缓解的优化方案。全蝎复方[39]（全蝎（炙）、蜈蚣、僵蚕、土鳖虫各6g，蜂蜜500mL）治疗29例白血病，缓解率25%～64.71%，食欲不振、临床症状及血象改善率65%～80%。研究发现六神丸具有诱导白血病细胞株HL-60细胞凋亡的作用[40]，其主要作用于细胞的DNA合成后期以及有丝分裂期，抑制白血病细胞的生长代谢[41]。史哲新[42]研究发现大黄蟅虫丸治疗慢性粒细胞白血病，降低血液、骨髓中幼稚细胞有客观疗效，还发现益气养阴方及全蝎解毒汤能提高难治性白血病的临床疗效[43]。孙锋等[44]应用复方黄黛片治疗急性早幼粒细胞白血病204例，治疗效果好，毒性低，疗程中与药物相关的死亡率为零。马志忠[45]应用参芪杀白汤治疗白血病40例，总有效率达75%。

3 展望

白血病属顽疾，古代医家认为对顽病痼疾当“以毒攻毒”。现代临床以全蝎、蟾蜍、雄黄、斑蝥、蜂房、砒霜等治病符合“以毒攻毒”原则。药理研究表明，中药抗化疗毒副反应、减毒增效、提高机体免疫力等方面具有独特的优势。未来如何应用现代分子生物学手段研究中药，以及如何破解中药的多重靶向作用，筛选出上述“毒”药中的有效成分，从而攻克白血病，是我们目前研究的重点。

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