清热解毒法防治心脑血管疾病的研究进展

李进营，黄启辉

1 心脑血管疾病流行病学统计

国家卫生部近期公布了《2012年中国卫生统计提要》，提要显示，2011年部分市县前十位疾病死亡原因前三位分别是：肿瘤、心脏病、脑血管病，相应死亡率分别是27.79%、21.30%、20.22%（市）；23.62%、19.37%、21.72%（县）。也就是说，心脑血管疾病合计达到41.52%（市）、41.09%（县），居于所有疾病之首。最新资料显示，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1 500万人，居于各种死因首位；而目前我国心脑血管疾病患者已近3亿人，每年死于心脑血管疾病近300百万人，大约每10 s就有一个人因中风或者心肌梗死而倒下。

2 心脑血管疾病、动脉粥样硬化（AS）、炎症三者的关系

急性心脑血管事件的发生只是AS全身性损害导致脏器功能失调的一种临床表现，防治AS是防治心脑血管疾病基本的，也是最根本的措施［1］。有学者先后提出脂质浸润学说、动脉平滑肌细胞增殖学说、血栓源性学说、损伤反应学说等，但以上任何一种假说均不能完全解释AS的发病机制［2］。1856年德国病理学家Virchow提出AS是动脉内膜炎症的观点。直到1999年Ross在他的损伤反应学说基础上明确提出“AS是一种炎症性疾病”，指出AS是一种具有慢性炎症反应特征的病理过程，其发生、发展过程，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，乃至不稳定斑块的生成、破裂和血栓形成，始终都有各种炎症细胞和大量炎症介质的参与［3］。随着研究不断深入，逐渐发现AS的病理变化存在着变质、渗出和增生等炎症的基本特征［4］，炎症反应在AS发病中才逐渐获得重视。

血管内皮细胞受损或功能减退是AS的启动环节。在正常生理状态下，血管内皮细胞是重要的调节屏障。当长期、反复受到血液中不利因素包括氧化性低密度脂蛋白（ox-LDL）、血糖、同型半胱氨酸以及高血压的血流冲击，甚至是病原微生物的刺激时，内皮细胞失去了正常的稳定性，表面暴露黏附分子，此时血液循环中白细胞所含有的相应黏附分子配体，与损伤内皮细胞相粘连，继而激活炎症反应。与经典炎症反应不同，AS炎症灶内主要是T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，很少见到多核白细胞［2］。这正解释了为何西医单纯的抗感染治疗对AS是无效的。血小板本身含有丰富的黏附分子，可直接与内皮细胞、胶原及单核细胞或者巨噬细胞粘连，粘连后的血小板活性增加，分泌炎症介质和趋化因子，这些因子反过来进一步吸引血液循环中的白细胞聚集到炎症病灶；这些炎症介质和趋化因子对平滑肌细胞也有趋化、增殖作用，可吸引平滑肌细胞进入内膜，变成泡沫细胞。因此血小板在AS斑块的形成过程中也起了重要的作用［5］。根据斑块是否容易破裂，可将粥样斑块分为稳定性斑块和不稳定性斑块。不稳定斑块破裂，导致急性血栓形成，这是心脑血管事件急性发作的罪魁祸首。稳定性斑块区别于不稳定型斑块［6］。局部炎症细胞产生并释放炎症因子，进一步导致内皮功能紊乱，失去抗黏附及抗聚集的特性，诱导局部平滑肌细胞凋亡，加重局部炎症反应，细胞外基质减少，导致脂质池扩大，纤维帽变薄，使斑块易于破裂、出血，导致血栓形成［7］。在炎症进一步的作用下，不稳定斑块破裂、出血、脱落、血栓形成、堵塞冠状动脉或脑动脉，导致急性心脑血管事件的发生。

3 心脑血管疾病、AS与中医的痰瘀热毒

《金匮要略·心典》曰：“毒，邪气蕴结不解之谓”。王永炎指出：“邪气亢盛，败坏形体即转化为毒［8］”，“毒系脏腑功能和气血运行失常使体内的病理产物不能及时排出，蕴积体内过多而生成［9］”。毒邪的致病特点主要有：骤发性、广泛性、酷烈性、从化性、火热性、善变性、趋内性、趋本性、兼夹性和顽固性［10］。AS属于中医“痰浊”“瘀血”范畴，痰凝、血瘀是其主要病理改变。痰瘀日久不去而成毒，毒邪与体内气血津液相互搏结，导致AS的发生、发展。采用清热、解毒、化痰、活血法可促使AS患者斑块软化、痰瘀消散［11］。AS发病以形成粥样斑块为特征。外来之毒作用于人体而产生的内毒，或体内原有内毒作用于机体，造成脏腑功能失调、津液不能正常输布、代谢而滞留体内，受热毒煎熬凝聚为痰饮；毒邪煎熬、熏蒸血液，血凝成瘀；毒邪伤络，血溢成瘀；毒邪伤津耗阴，阴伤血滞为瘀；毒雍气机，血脉凝滞。痰、瘀、毒夹杂互结，着于脉管，进而结块，即成AS斑块［12］。而痰饮、瘀血作为津液代谢的病理产物，本身因邪气蕴结不解，化为毒害，形成痰毒、瘀毒，郁而化热，痰毒、瘀毒、热毒三者相互促生，交结为患，日久不化，酿成浊脂，浸于脉管，致使粥样斑块不断增大，并易于破裂。AS的致病特点，与毒邪的致病特征具有相似性。AS引起的血管病变遍布全身，即广泛性；AS发病多有年龄、体质、性别的差异，即从化性；AS多有脂质代谢紊乱及血栓形成，与毒邪夹瘀、夹痰相似，即兼夹性；AS急性斑块破裂、血栓形成及栓子脱落，一旦堵塞心、脑等脏器血管，则骤发心肌梗死、脑梗死，即骤发性；而脑梗死、心肌梗死病情凶险，危害严重，属于急症、危症、疑难杂症，即酷烈性；心肌梗死的吸收热及脑梗死的中枢热，即火热性；AS所导致的疾病症状多变，即善变性；AS病变多在内脏器官组织，直接影响脏器功能，即趋内性；AS病变多由炎症引发，而其病理过程中又有明显的炎症特点，并再引发新的炎症反应，即趋本性；AS致病病情多变、复杂，迁延难愈，即顽固性［13］。冠心病属于中医胸痹、心痛、真心痛等范畴；而脑血管疾病多属于中医中风”范畴。“心痛”及“中风”的病因也多为 “痰”“瘀”。而“心痛”病和“中风”病发展到后期，多有咯血、偏瘫、失语、昏迷甚至猝死等痰、瘀、毒的表现［14］。痰、瘀、毒导致心脑血管事件形成的过程可概括为：脏腑功能失调期、气血津液紊乱期、成毒损络犯脑犯心期。

4 清热解毒法对于毒邪的治疗

热毒是“心痛病”“中风病”发病的主导因素，痰瘀化热，毒因热生，清热解毒当为首选治法，佐以行气活血祛痰［15］。情志因素在中风病的发病中占有非常重要的地位，“忿怒生肝火”，“焦思生心火”，内生之火热，多源于心肝二脏，所以制方选用清热解毒药物，为归属心肝二经者最当，如夏枯草、野菊花等，以达“先其所因”、“伏其所主”之效。治病贵使邪有出路，二便是人体驱毒外出的重要渠道。热毒蕴积体内，伤阴灼津，壅遏三焦气机，清浊升降失序，导致胃气不降，腑气不通，膀胱气化不利，水道不畅，使毒邪不得外排，其势弥重。故治以通腑，既可泻热降火排毒，减轻毒势；又能降浊升清，复气机升降之序，且急下存阴，保护正气，如大黄、全栝蒌等。治以利水，可导热下行，使热毒从小便而出，又利于津血之敷布、运行，如泽泻、滑石等。心痛病及中风病位于上，气血逆乱于上，通腑利水，驱毒外出，可共达“泄其下，缓其上”之效果。毒具火热之性，寓痰瘀之形。内生之毒常常依附于痰浊、瘀血作祟为害，故治痰治瘀必然有助于清解、消散毒邪。痰本于津，瘀本于血，气行则津布，气行则血行。治痰治瘀，当先调气，气顺一身之津血亦随气而顺，次以活血，“血行风自灭”。如此，调气活血，共奏气顺痰化毒自消，血活瘀祛毒自散之效，药如香附、陈皮、水蛭、川芎等。基于上述中医治法治则，人们把中药清热解毒法用于治疗AS、冠心病、脑血管病等，并取得较好疗效。如醒脑静有改善脑水肿、降低颅内压、促进脑组织康复的作用，能够使病毒性脑炎患者血清中神经元特异性烯醇化酶的浓度降低［16］，即对脑组织有保护作用［17］；清开灵在治疗脑血栓［18］、静脉血栓［19］以及冠心病［20］方面疗效显著，而其作用与显著的抗炎作用有关［21］；四妙勇安汤在心脑血管疾病的治疗，如冠心病［22，23］、病毒性心肌炎［24］、心律失常［25］、中 风 后遗症［26］、脑梗死［27］、颈动 脉 硬 化［28，29］等 有 较 多 的 临 床 报 道，临 床效果显著，其作用与抗炎、促进血管新生、抗AS等有关；黄连解毒汤对脑中风的治疗亦有良好的疗效［30-32］。

5 清热解毒中药的现代药理研究

清热解毒药抗炎的机制不仅在于抗菌、抗病毒，而且系对复杂的细胞因子网络进行精密协调，使某些致炎因子不致于过度分泌，由此抑制炎症介质的合成和释放，改善炎症对组织的损害［33］。清热解毒中药的抗炎、抑菌、抑制病毒及调节免疫等作用，可作用于AS炎性反应的多个病理环节，达到稳定斑块、减少斑块破裂的目的［34］。如：衣承东用黄连、黄柏、黄芩和金银花复方水煎剂治疗烧伤大鼠创面感染，测定血浆中IL-6的含量和混和淋巴细胞培养上清液中的TNF诱生量。结果显示烧伤创面感染的大鼠自烧伤后24 h起血浆IL-6均高于正常，烫伤后48 h烧感组血浆IL-6显著高于中药组（P＜0.01）。TNF诱生量从伤后24 h起，中药组显著高于烧感组（P＜0.01），说明抑制内源性致热因子IL-6和TNF的产生是中药清热解毒的重要机制［35］。高素君等［36］用清热解毒中药对老龄小鼠免疫功能的影响，对老龄小鼠免疫功能具有多方面的调节作用。吴智春等［37］认为，金匮泻心汤（大黄、黄芩、黄连）能够显著降低AS大鼠血清TG、TC、LDL和 MDA水平，升高HDL水平，增强SOD活性，抑制ox-LDL的生成，影响一氧化氮（NO）的水平。可有效地抑制动脉内皮细胞损伤和平滑肌细胞增殖，具有良好的抗AS作用。王宏伟等［38］通过建立家兔AS模型观察穿心莲成分API0134对血清一氧化氮、内皮素（ET）的影响。于用药第4周及第8周后NO明显升高，ET含量明显下降，与对照组相比差别有统计学意义。戴敏等［39］报道丹皮酚可以升高高脂血症大鼠血清NO水平，降低血浆ET含量，并可以使PGI2水平明显上升，减轻AS进程。方素萍等［40］以体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）为模型，应用蛋白染料染色法，观察黄连解毒汤含药血清及其与LPS／TNF-α共同处理 HUVEC 4 h、12 h、24 h后，对中性粒细胞与血管内皮细胞黏附的影响。黄连解毒汤含药血清不仅能抑制非致炎状态下中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，而且能抑制致炎因子所诱导的中性粒细胞与血管内皮细胞黏附作用，这可能是黄连解毒汤抗炎作用的机制之一。方青等［41］发现黄连解毒汤能够降低老年性痴呆模型大鼠TNF-α、INF-γ、IL-2水平，达到改善老年性痴呆模型大鼠学习记忆功能的作用。席刚明等［42］探讨了小檗碱对脑梗死患者血浆ICAM-1和E-Selectin的影响，经小檗碱治疗后，脑梗死患者血浆中ESelectin和ICAM-1的含量均明显下降（P＜0.01）。朱平等［43］探讨清热解毒方药（组成：银花12 g，连翘15 g，黄连6 g，黄芩8 g）对血管内皮细胞增殖的影响。以内毒素造成血管内皮细胞损伤模型，再用含药血清与内毒素共同作用，MTT法检测活细胞的数目，间接反映方药对血管内皮细胞的增殖作用。清热解毒方能拮抗内毒素对血管内皮细胞的损伤，对血管内皮细胞有保护作用。王少英［44］将清热解毒法与其他治法有机结合组方，应用于冠心病的治疗，治疗组疗效明显高于未加用清热解毒药物的对照组，清热解毒药物可提高冠心病治疗的临床疗效。临床上以含清热解毒药的黄连温胆汤治疗心脑血管疾病，也取得了较好的疗效［45，46］。

6 小结及展望

随着近几年对AS慢性炎症反应过程细节研究的逐渐深入，人们认识到阻断或者是改善炎症过程对于延缓甚至逆转AS的重要性。清热解毒中药通过减少甚至抑制某些炎症因子或者炎症介质的产生，达到减轻甚至中断炎症反应过程，为AS的防治开辟一个新的方向［29］。近年研究发现，在原有治疗方案的基础上加用清热解毒中药，可提高临床疗效。对于AS的治疗，清热解毒中药通过缓解甚至中断炎症过程，达到稳定粥样斑块，甚至逆转AS的目的，从源头上截断心脑血管疾病的发生。

本文探讨现代医学AS与心脑血管疾病的关系、炎症与AS的关系，分析清热解毒中药对AS的最新研究进展及心脑血管疾病防治最新研究成果等，为清热解毒中药防治心脑血管疾病提供了中医和西医方面的理论依据和实践依据。通过对炎症AS心脑血管疾病相关性的阐述、疾病相互发展的递进关系及治疗上的相互影响，也体现了中医“治未病”的理念。中西医结合的研究思路，挖掘清热解毒类中药的单方和复方，并对其机制作深入的探究，可为临床防治心脑血管疾病提供方法和途径。

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