前哨淋巴结活检指导乳腺癌腋窝淋巴结清扫的研究进展

罗舟 徐涛 恽文李 建李丽 唐金海

作者单位：210000 江苏南京 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院乳腺外科

综述

前哨淋巴结活检指导乳腺癌腋窝淋巴结清扫的研究进展

罗舟 徐涛 恽文李 建李丽 唐金海

作者单位：210000 江苏南京 南京医科大学附属江苏省肿瘤医院乳腺外科

腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）对降低乳腺癌患者的复发转移率、延长乳腺癌患者生存期具有重要意义，临床上绝大部分前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）结果阳性的乳腺癌患者均接受ALND。但现有研究显示，部分前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者并没有因ALND而取得生存获益，这就引发了对于SLNB阳性的乳腺癌患者是否必须行ALND问题的思考。本文就近年来SLNB指导乳腺癌患者ALND相关研究的新进展进行综述。

乳腺肿瘤；前哨淋巴结活检；腋窝淋巴结清扫术

乳腺癌是欧美国家女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发展中国家乳腺癌的发病率居高不下，我国乳腺癌发病率每年增长约为3%，其中京、津、沪等经济发达地区，乳腺癌已跃居女性恶性肿瘤之首［1］。准确的临床分期尤其是腋窝转移淋巴结分级是预测乳腺癌患者预后和制定合理治疗方案的重要参考因素。有研究［2］发现有腋窝淋巴结侵犯的乳腺癌患者的5年无病生存率相对于无腋窝淋巴结转移者下降40%。早期临床上评价腋窝淋巴结转移情况主要依靠腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），绝大多数乳腺癌患者均接受腋窝淋巴结清扫术。自从上世纪90年代前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）首次在乳腺癌治疗中开展应用以来，SLNB逐渐改变了这一状况，使SLNB阴性的乳腺癌患者避免接受ALND，SLNB现已成为临床上是否需要进行ALND的主要依据［3］。但近年来临床试验结果提示，某些SLNB阳性的乳腺癌患者即使不进行ALND，患者的预后生存期也不会因此而受到影响［4］，这就引起了学者们对SLNB阳性的乳腺癌患者是否一定要行ALND问题的思考。本文总结近年来SLNB指导ALND的研究成果，展望SLNB在未来临床实践过程中的应用。

1 SLNB的发展及其检查方法

1951年在腮腺手术中首次提出了前哨淋巴结的概念［5］，即肿瘤淋巴回流过程中第一个受到肿瘤细胞侵犯的淋巴结。随后关于乳腺淋巴回流的研究发现，其淋巴液首先回流到某一淋巴结，然后再通过不同的淋巴管回流到不同的淋巴结，这一淋巴结对乳腺癌的淋巴结转移具有监视作用［6］，随后提出了乳腺癌前哨淋巴结的概念，即指乳腺癌淋巴引流过程到达的第一个或第一组淋巴结。自从上世纪90年代SLNB首次应用于乳腺癌的治疗以来［3］，SLNB逐渐改变了以前绝大多数乳腺癌须行ALND的状况。但在早期应用过程中，对于哪些临床腋窝淋巴结体检阴性的患者需要进行SLNB存在争议，随后的研究结果表明所有临床体检腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者都应该接受SLMB［7，8］。目前临床常用的前哨淋巴结示踪方法［9］有放射免疫测定（radioimmunoassay，RIA）法和蓝染法，然后通过冷冻切片或印片细胞学方法进行检查。虽然以上前哨淋巴结检测方法的成功率都达到70%以上，但RIA法检测并不依赖于淋巴系统的解剖结构，主要依靠仪器对放射热点进行探测，使寻找前哨淋巴结存在一定困难，而且其检测结果受年龄等因素的影响；而蓝染法检测的成功率会受到医生的技术和经验的影响，可能会影响前哨淋巴结检查结果的准确性，若两者联合应用可使检查成功率明显提高。为防止假阴性结果的发生，还需临床医师谨慎、细致地操作，有待开发敏感度更高、可操作性更强的前哨淋巴结示踪的方法。

2 SLNB指示腋窝淋巴结转移的效能

根据美国癌症联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）乳腺癌TNM分期的第7版，单肿瘤细胞转移定义为单个肿瘤细胞或直径小于0.2 mm的肿瘤细胞簇转移；微转移是指直径为0.2～2 mm的肿瘤细胞簇转移；宏转移是指直径超过2 mm的肿瘤细胞簇转移。研究显示SLNB预测乳腺癌患者是否存在腋窝淋巴结侵犯的准确性可达90%以上，如果前哨淋巴结活检阴性，基本上可以说明患者腋窝淋巴结没有肿瘤侵犯，没有必要行腋窝淋巴结切除术；但若是SLNB阳性，则说明腋窝淋巴结已受到侵犯，必须进行ALND，这对于控制乳腺癌患者的局部复发、远处转移和延长患者生存期均有重要意义［10～13］。而且对于接受了新辅助化疗的乳腺癌患者，SLNB的结果依然能够准确评价腋窝淋巴结转移的情况，但总体而言，仅40%～60%SLNB阳性的乳腺癌患者同时存在腋窝淋巴结的转移［14］，且60%～70%SLNB显示为微转移或单肿瘤细胞转移的乳腺癌患者腋窝淋巴结转移只限于前哨淋巴结范围内［11，15］。一般而言，SLNB能够准确反映腋窝淋巴结是否受到侵犯，但是低于宏转移的SLNB阳性结果对于指示患者腋窝淋巴结转移情况的准确性降低，并且即使SLNB阴性，仍然有可能存在腋窝淋巴结转移，SLNB的结果存在0～15%的假阴性率（平均约为8.8%）［11，15］，所以临床上根据SLNB的结果决定是否行ALND时需要具体分析和综合评估。

3 SLNB指导腋窝淋巴结清扫的新发现

根据2011版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，术中快速病理冷冻切片和印片细胞学检查中有二者或任一者诊断为阳性，均可作为SLNB阳性而需要行ALND。但是目前临床研究发现，因SLNB阳性而行ALND可能导致患者过度治疗，并导致术后并发症的发生率升高。德国、澳大利亚和瑞士的一项共识［16］明确指出，低危pN1乳腺癌患者可以不施行腋窝淋巴结清扫，这已得到很多临床实验结果的支持。IBCSG 23-01Ⅲ期临床实验研究显示［17］，对肿瘤直径小于5 cm、前哨淋巴结转移灶小于2 mm的乳腺癌患者，未行ALND的患者与行ALND者相比，5年无病生存率（HR=0.78）和5年总生存率（HR=0.89）没有明显差别。美国肿瘤外科学院Z0011研究［18］（ACOSOG Z0011）显示，对于cT1、2N0M0且存在一个或两个前哨淋巴结转移的保乳患者，并不因ALND而使总生存率和无病生存率上升，其复发转移率也没有因ALND而降低。但是Z0011研究因其样本量较小、研究对象为低转移风险人群、随访时间短等原因而使其结果受到很多学者的质疑。Delpech等［19］对Z0011研究进行验证性实验，结果显示对于符合Z0011研究入选条件的患者总的5年生存率为96%，5年无病生存率为91%，与Z0011研究的实验结果相当；但是对于不符合Z0011研究入选要求的患者总的5年生存率为81%，5年无病生存率为69%，两组人群差异具有统计学意义（P＜0.05）。这就提示Z0011的研究结果应用于临床时需要谨慎选择合适的人群。一项对于1/n SLNB（n代表SLNB时切取的淋巴结数）研究［20］显示，若n≥4时，仅有一枚前哨淋巴结转移的患者腋窝淋巴结转移情况与SLNB阴性患者无明显差异（P=0.118）；但若n＜4时，两组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05），提示对于活检4枚或4枚以上前哨淋巴结且仅有一枚有肿瘤转移的患者，可以同SLNB阴性患者一样无须进行腋窝淋巴结切除术。一些患者因一侧乳腺癌或高危家族史等原因选择预防性切除对侧或双侧乳腺。Laronga等［21］研究发现约4.3%预防切除的乳腺有隐匿癌存在，2%对侧前哨淋巴结阳性，但预防性乳腺切除患者是否需要行SLNB尚存在争议，SLNB能够及时发现并切除隐匿乳腺癌的腋窝转移，对改善患者预后有重要意义。一项大样本研究显示没有发现乳腺预防一侧腋窝淋巴结存在肿瘤转移，而且预防性切除联合SLNB并没有提高预防性乳腺切除患者的生存率［22］，提示预防性乳腺切除患者无须行SLNB。随着研究的不断深入，不仅SLNB阴性的乳腺癌患者不必行ALND，而且将会使部分SLNB阳性的患者可避免接受ALND。这将使越来越多的患者避免ALND的过度治疗，降低术后并发症的发生率，提高患者的生存质量，但不影响患者的生存期。

4 是否腋窝淋巴结清扫越彻底越好？

自1894年Halsted创立乳腺癌根治术至今，乳腺癌外科治疗的模式逐渐从“可以耐受的最大治疗”向“最小的有效治疗”转变。有研究［17］显示，仅行SLNB患者的5年无病生存率为87.8%，而SLNB+ALND组患者的5年无病生存率为84.4%，并且发现此类患者的局部复发率低于1.0%。上述结果提示腋窝中残留的健康淋巴结对乳腺癌疾病可能具有抑制作用，这就引起了对于需要行ALND的患者是否清扫手术越彻底越好的问题的思考。Yang等［20］研究发现，只有一个前哨淋巴结转移患者的腋窝第三级淋巴结转移率与SLNB阴性患者的差异没有统计学意义（P=0.570），提示对于此类患者行ALND时可能只需进行一、二级淋巴结的清扫。而且腋窝淋巴结切除数越多，检测到的转移淋巴结数目也相对增多，可能导致腋窝淋巴结分级严重而引起术后系统性过度治疗。Kim等［23］发现腋窝淋巴结转移率可以替代pN分级更准确地预测患者复发转移以及生存期。我们推测临床上可以对某些乳腺癌患者在不影响预后的情况下降低ALND的程度，保留腋窝正常的淋巴结，但还需更多临床实验进一步验证。

5 结语

Fisher提出“乳腺癌一开始就是一种全身性疾病，原发灶和区域淋巴结的处理方式不会影响患者的生存率”［24］。自上世纪90年代以来，SLNB已经使SLNB阴性的乳腺癌患者避免ALND，明显降低其上肢淋巴水肿、感觉障碍等术后并发症的发生［25］。近年来的研究成果将引发SLNB指导乳腺癌ALND的又一次革命，在不影响患者预后的情况下，使部分SLNB阳性的患者避免ALND，减少术后并发症的发生，提高乳腺癌患者的生活质量，有关方面值得深入研究。

［1］ 邵志敏，余科达.乳腺外科的发展趋势［J］.中国普外基础与临床杂志，2007，14（3）:252-254.

［2］ Singletary SE，Allred C，Ashley P，et al.Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2002，20（17）：3628-3636.

［3］ Krag DN，Weaver DL，Alex JC，et al.Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node in breast cancer using a gamma probe［J］.Surg Oncol，1993，2（6）:335-340.

［4］ Veronesi U，Viale G，Paganelli G，et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer:ten-year results of a randomized controlled study［J］. Ann Surg，2010，251（4）：595-600.

［5］ Tanis PJ，Nieweg OE，Valdés Olmos RA，et al.History of sentinel node and validation of the technique［J］.Breast Cancer Res，2001，3（2）:109-112.

［6］ Kett K，Varga G，Lukács L.Direct lymphography of the breast［J］. Lymphology，1970，3（1）:2-12.

［7］ Zavagno G，De Salvo GL，Scalco G，et al.A randomized clinical trial on sentinel lymph node biopsy versus axillary lymph node dissection in breast cancer：results of the Sentinella/GIVOM trial［J］.Ann Surg，2008，247（2）:207-213.

［8］ Gill G.Sentinel-lymph-node-based management or routine axillary clearance?One-year outcomes of sentinel node biopsy versus axillary clearance（SNAC）：a randomized controlled surgical trial［J］.Ann Surg Oncol，2009，16（2）:266-275.

［9］ Sugie T，Sawada T，Tagaya N，et al.Comparison of the indocyanine green fluorescence and blue dye methods in detection of sentinel lymph nodes in early-stage breast cancer［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（7）:2213-2218.

［10］Veronesi U，Paganelli G，Viale G，et al.A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer［J］. N Engl J Med，2003，349（6）:546-553.

［11］Straver ME，Meijnen P，van Tienhoven G，et al.Sentinel node identification rate and nodal involvement in the EORTC 10981-22023 AMAROS trial［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（7）:1854-1861.

［12］ Rashid OM，Takabe K.Sentinel lymph node biopsy for breast cancer：Our technique and future directions in lymph node staging［J］.J Nucl Med Radiat Ther，2012，28（2）:5-11.

［13］Krag DN，Anderson SJ，Julian TB，et al.Technical outcomes of sentinel lymph-node resection and conventional axillary-lymph-node dissection in patients with clinically node-negative breast cancer：results from the NSABP B-32 randomised phase III trial［J］.Lancet Oncol，2007，8（10）:881-888.

［14］Fontein DB，van de Water W，Mieog JS，et al.Timing of the sentinel lymph node biopsy in breast cancer patients receiving neoadjuvant therapy-recommendations for clinical guidance［J］.Eur J Surg Oncol，2013，39（5）:417-424.

［15］Cserni G，Gregori D，Merletti F，et al.Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer［J］.Br J Surg，2004，91（10）:1245-1252.

［16］AGO，DGS，SGS，et al.German，Austrian and Swiss consensus conference on the diagnosis and local treatment of the axilla in breast cancer［J］.Eur J Cancer，2013，49（10）:2273-2283.

［17］Galimberti V，Cole BF，Zurrida S，et al.Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases（IBCSG 23-01）：a phase 3 randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（4）：297-305.

［18］ Caudle AS，Hunt KK，Mittendorf EA.Response to the letter to the editor：Multidisciplinary considerations in the implementation of the findings from the American College of Surgeons Oncology Group（ACOSOG）Z0011 Study：a practice-changing trial［J］.Ann Surg Oncol，2011，18（3）:S283.

［19］ Delpech Y，Bricon A，Lousguy R，et al.The exportability of the ACOSOG Z0011 criteria for omitting axillary lymph node dissection after positive sentinel lymph node biopsy findings：a multicenter study［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（8）：2556-2561.

［20］ Yang B，Yang L，Zuo WS，et al.Predictors to assess non-sentinel lymph node status in breast cancer patients with only one sentinel lymph node metastasis［J］.Chin Med J，2013，126（3）:476-481.

［21］Laronga C，Lee MC，Mcguire KP，et al.Indications for sentinel lymph node biopsy in the setting of prophylactic mastectomy［J］.J Am Coll Surg，2009，209（6）:746-752.

［22］ Murthy V，Chamberlain RS.Prophylactic mastectomy in patients at high risk：is there a role for sentinel lymph node biopsy［J］?Clin Breast Cancer，2013，13（3）:180-187.

［23］Kim JY，Ryu MR，Choi BO，et al.The prognostic significance of thelymph node ratio in axillary lymph node positive breast cancer［J］.J Breast Cancer，2011，14（3）：204-212.

［24］Fisher B.Surgical adjuvant therapy for breast cancer［J］.Cancer，1972，30（6）:1556-1564.

［25］Morcos B，Ahmad FA，Anabtawi I，et al.Development of breast cancerrelated lymphedema:is it dependent on the patient，the tumor or the treating physicians［J］?Surg Today，2013，［Epub ahead of print］.

［2013-09-05收稿］［2013-11-29修回］［编辑 阮萃才］

R737.9

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.21

唐金海。E-mail：346416989@qq.com