皮肤创伤修复机制及治疗方法研究进展

史佩娜 高梦娜 陶键敏 陈菲 潘统鹤 黄梓津 竺亚斌

●综 述

皮肤创伤修复机制及治疗方法研究进展

史佩娜 高梦娜 陶键敏 陈菲 潘统鹤 黄梓津 竺亚斌

皮肤作为人体最大器官，既能承担体温调节、感觉吸收等生理功能，也能保护体内组织器官免受各类物理、化学伤害和病菌、微生物的侵袭。皮肤是人体第一道防线，易受外界各种伤害，如烧伤、机械创伤以及慢性疾病所致等。通常，轻度、小范围的皮肤创伤可依靠自身修复愈合，当皮肤伤口过大（一般认为直径超过20cm）时，自身再生表皮难以覆盖伤口，需通过皮肤移植治疗。以自体皮移植治疗皮肤缺损是目前临床上最有效的治疗方法之一，但由于自体皮来源不足，尤其是大面积皮肤缺损患者需要通过多次移植才能完全治愈，这不仅提高了移植手术的风险，也易造成新的创伤。对于一种良好的皮肤创伤修复方式，要求其能迅速封闭创面，尽快恢复皮肤屏障功能，促进各类细胞再生和组织生长，降低因感染引起相关并发症发生的可能性[1]。针对皮肤再生的研究热点，本文就各层皮肤损伤时的自身补偿性再生方式、临床修复皮肤创面方法以及组织工程新技术的应用和前景作一综述，为皮肤修复提供参考。

1 皮肤创伤的自身修复机制

皮肤本身由表皮、真皮和皮下组织等构成，含有汗腺、皮脂腺、毛发、指甲、趾甲等附属器官。真皮层以下的组织中含有血管、淋巴、神经、肌肉等成分。表皮为皮肤最外层，其所含基底层是表皮的生发层,具有较强分裂增殖功能，能生成大量细胞并向表层推移，促进表皮的修复和生发。表皮层下面是真皮层，其中真皮乳头是真皮浅层，连接表皮与真皮，也是毛细血管、神经末梢的终末端。真皮层以下为皮下组织，含丰富的脂肪、血管和神经，然后是肌肉组织层。如皮下组织完全缺失，肌肉、神经干、骨等组织就会完全暴露，皮肤附件保留较少，创面难以愈合，甚至会危及生命。

皮肤的损伤程度不同，其自身修复机制也有所不同，可为以下几种情况：（1）只损伤表皮细胞而其它成份不受损害，可通过上皮细胞的自身再生予以修复，一般不会留下瘢痕。表皮层各成份内存在的钙离子浓度梯度，对于表皮自身的增生修复起着重要作用。当表皮屏障功能受损时，颗粒层细胞内的钙离子浓度降低，促进细胞增殖，抑制细胞分化，从而实现表皮增生[3]。（2）当皮肤损伤至真皮层甚至是皮下组织时，伤口的愈合过程包括起初的出血、凝血和炎症反应，然后是朗格罕细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞，通过主动或被动地释放细胞介质启动创面愈合[4]。之后，在肌纤维母细胞的牵拉作用下,伤口边缘的真皮和皮下组织向中心移动，逐渐缩小创面。毛细血管生成，基质内形成的肉芽组织能够填平伤口，并促进表皮再生。但组织内的转化生长因子、核转录因子、成纤维细胞生长因子等细胞因子综合调节容易导致成纤维细胞过度增殖，胶原纤维过量堆积，从而产生瘢痕或者是瘢痕疙瘩[5]。（3）当皮肤损伤影响到皮肤附属器时，如轻度、小面积的烧伤，皮肤附属器借助深部未受损部分的再生生长可实现自身修复。毛囊外周的真皮成分细胞（如真皮鞘细胞、真皮乳头细胞）不仅能支持毛囊的生长，还能参与肉芽组织的形成，从而加速创面愈合[6]。但毛囊、汗腺及皮脂腺这几类皮肤附属器如遭到完全破坏，创面中没有皮肤附属器成分残存，则难以实现完全再生，也会出现瘢痕。

2 皮肤创伤的治疗方法

损伤只是发生在表皮层，一般无需住院治疗。当损伤深至真皮层及以下，或者涉及大面积损伤，或者因糖尿病等慢性病引起较严重的皮肤溃疡，必需及时就医。目前，临床上皮肤修复多通过自体皮片移植和皮瓣移植的方式促使皮肤尽快闭合伤口，减小创面，加速愈合。

2.1 皮片移植 是将身体某一部位的不含皮下脂肪组织的皮肤层（即皮片）移植到损伤部位的方法，主要用于修复体表软组织的浅层缺损，对于瘢痕的移除治疗具有较好作用。常用的自体皮片包括全厚皮片、中厚皮片和表层皮片。

对于肢体严重烧伤的患者，若自体皮源充足，移植首选中厚皮，因为其兼具全皮和表皮的优点[7]。全厚皮片由于含有真皮层的组织结构，成活效果好，耐磨耐压。但全厚皮片的移植手术复杂，且供皮面积受限。利用皮肤软组织扩张技术，将扩张器植入供区可制备较大面积的全厚皮片，有助于解决皮源短缺的问题[8]。但扩张技术的不足之处是手术周期长、次数多，提高了创面感染的概率。近年来常规移植全厚皮片的方法在修复足部、腘部、眼部等小范围处应用较多，且以简易负压引流方式进行全厚皮移植效果较好[9]。

在大面积烧伤时，为了得到更多的可移植皮，以选用表层皮片为佳，因为表层皮片较薄，机体自身再生的能力较强，这样可通过反复多次在同一供皮区切取得到表层皮片。同时，表层皮片移植对治疗瘢痕或瘢痕挛缩也较为有效。其缺点是表层皮片质地较硬，缺少弹性，颜色偏深。在手术中应注意虽然全厚皮片越厚越容易成活，但在切取表层皮片时应坚持宁薄勿厚的原则[10]。

Meek微型皮片移植法是一项近年来在国内外推广的针对大面积创面的修复新技术[11]。1958年Meek最早提出采用Meek-Wall取皮刀将切取的断层皮片，通过双皱薄纱布扩展培植，可获得比原始皮片扩展数倍的可移植皮片，此技术一经提出就得到了创伤研究者的广泛关注，目前已被用于临床大面积创伤患者的治疗[12-13]。我国也在临床上积极推广并逐渐完善该技术[14-15]。目前，Meek微型皮片移植术已发展为皮片移植机械化，具备了节省自体皮源、缩短手术时间、降低手术风险、皮区整齐、提高治疗效果等优点。胡卫东等[16]将自体切取4.2cm×4.2cm大小的皮片，在Meek专用切皮机上切得3mm×3mm的微型皮片共196块后将皮片与双褶薄纱贴合，以不同比例的双褶薄纱成倍数扩展皮片，实现小面积皮源修复大面积皮肤缺损。叶胜捷等[17]采用该方法对112例患者进行治疗，移植皮片的成活率可达96%以上，既节省了皮源，也简化了手术操作。

2.2 皮瓣移植 是将具有血液供应的皮肤连同其附着的皮下脂肪组织从供区转移到创面的方式。皮瓣形成与转移过程中，蒂部需与本体相连，以维持血供。皮瓣移植主要用于修复损伤至皮下组织甚至是暴露肌腱、关节等组织的创伤，难以愈合的慢性溃疡、器官重构等。对于皮瓣的应用不仅要求修复皮肤，更要求成活率高、美观、组织功能修复好。因而在皮瓣的选择上应遵循“先近后远，先简后繁，以次要组织修复重要组织，先选带蒂移位后吻合血管移植，先用分支血管后用主干血管，重视供区美观和功能保存”的原则[18]。在此原则下，穿支皮瓣、岛状皮瓣或游离（肌）皮瓣的应用逐渐增多，在皮瓣的供区选择上以创面临近部位、皮肤质地相近、操作简便且较隐蔽的部位为首选区域，例如手部创伤可选用手掌、腕部或者是腹股沟等处的皮瓣；小腿下1/3骨与皮肤软组织缺损可选用下肢皮神经营养血管远端复合瓣[19-21]。这样的选择不仅手术简便，修复性强，而且对供区损伤小。

2.3 其它方法 除了皮片和皮瓣移植术广泛应用于临床皮肤修复治疗外，还有一些促进创伤愈合的辅助方法。如封闭负压引流技术（VSD），结合负压引流法与封闭性敷料，通过在创面形成负压，产生一种相对密闭隔离的清洁状态，以减轻炎症反应，加速肉芽生成，从而促进创面愈合。崔泽龙等[22]利用负压封闭引流技术对40例难治性创伤患者进行治疗，证明其具有高治愈率、低感染率、移植皮区成活率高、患者痛苦少等优点。魏世隽等[23]结合VSD技术和植皮技术修复大面积皮肤创伤，证明其能有效提高植皮成活率。Chen等[24]也通过VSD技术治疗深Ⅱ度烧伤患者证明了该技术能够改善深度创伤面的愈合质量。

另外，电刺激法也被辅助用于皮肤创伤修复。Sun等[25]通过体外电刺激引导成纤维细胞定向迁移，辅助促进创面的愈合过程。Ud-Din等[26]通过少量人体活检模型试验，证明电刺激在创面上有增加血流量和血红蛋白水平的效应，还有促进皮肤愈合的潜在能力。此法在使用时需要注意电辐射对皮肤可能存在的不良反应。

3 组织工程技术

自体皮移植是目前临床上治疗皮肤创伤的主要方法。但是，自体皮源有限，移植过程中易造成供区的继发性损伤，大面积皮肤损伤的患者更无法实现自体皮移植。组织工程化皮肤得到了专家学者们的广泛关注和研究。所谓组织工程皮肤，是指运用工程学及生命科学的原理和方法，构建出用于修复和改善具有皮肤功能的替代物，其核心是建立由细胞和生物材料构成的三维空间复合体。

3.1 表皮替代物 其研究基础是表皮细胞的分离和体外培养。早期通过体外培养表皮细胞，可将得到的细胞悬液用于治疗慢性溃疡。Rheinwald等[27]在1975年以3T3作为滋养层培养表皮细胞，实现了表皮细胞的体外培养、传代、增殖。之后该技术不断发展，多种方法制备表皮细胞膜得以实现。

在自体表皮膜片中，Genzyme公司开发的、产品名为Epicel的表皮膜片是以患者自身角质形成细胞为种子细胞，在含有经放射处理过后的小鼠成纤维细胞滋养层上培养得到的永久性皮肤替代产品。其缺陷是不能用于对万古霉素或丁胺卡那霉素过敏性休克的患者，因为这些抗生素在Epicel培养中被应用，可能会附着于Epicel被移植。直接移植Epicel用于修复创面有易感染、不易操作等缺点，但可移植于已建立血运的真皮替代材料上[28]。

异体表皮膜是培养非患者本体的表皮细胞得到的膜片，克服了培养自体表皮细胞周期长的问题，可实现膜片的大量预制，降低了成本。但是异体表皮膜片抗原性较强，涉及伦理问题而难于广泛应用。李武全等[29]对比近十年间应用异体表皮与异种脱细胞猪皮治疗大面积烧伤的情况，发现脱细胞猪皮应用于烧伤创面可减轻患者炎性反应，可作为异体皮的良好替代材料。

自体/异体表皮细胞混合膜片、干细胞表皮膜片等也被用于作为表皮替代物。毛囊干细胞、骨髓间充质干细胞具有分化形成表皮膜片的潜能，且真皮层已被证明能起到维持干细胞的功能，此类干细胞用于治疗浅层皮肤损伤具有很好的应用前景[30-31]。但目前这些表皮替代物仍处于实验室研发或小范围临床试验阶段。

3.2 真皮替代物 表皮膜片大多存在过于单薄、手术不易操作、成分单一、无法完全修复创面等缺点，因此常与真皮替代物结合的方式来修复创伤。

在天然真皮替代物中，AlloDerm是一种取材于人尸体皮的脱细胞真皮产品，在1996年由美国LifeCell公司开发。该产品能实现创伤的良好愈合，没有免疫排斥作用，被应用于治疗皮肤烧伤、鼻中隔穿孔、鼓膜穿孔等创伤。但问题在于移植部位的新生血管生成缓慢、感染病菌的发生率较高等[32-33]。PriMatrix产品在2008年由TEI Biosciences公司获批，取材于幼牛的真皮脱细胞基质，含丰富的Ⅲ型胶原，能为细胞再生、肉芽组织生成和血管重建提供良好微环境。PriMatrix产品在用于治疗糖尿病等慢性溃疡引起的伤口、静脉压力性溃疡、以及外伤或手术引起的难以愈合的复杂伤口等方面有较好效果[34]。Lullove[35]总结34例使用PriMatrix修复创面，证明其对于有感染、骨或肌腱外露以及其他难愈型并发症的伤口也能促进其愈合，最终实现创面再上皮化。经激光微孔处理、来自于猪的脱细胞真皮基质材料（LPADM）是一类新近由曾逃方[36]研发的真皮替代物，在大鼠动物实验中发现移植成功率高，能实现早期血管化，但在临床上的应用目前还未引入，试验尚在进行中。

Biobrane和Integra两种产品则是将人工合成材料和天然生物材料有机地结合起来，分别由Smith&nephew公司和Integra公司于1989、2002年开发，均被用于真皮替代物。它们均采用硅胶薄片作为隔离伤口与空气接触的表皮层，以减少创面表层被细菌感染的风险；同时将胶原蛋白制成的生物材料作为与真皮组织直接接触的内层，以诱导和促进真皮组织的再生和修复。其中Biobrane采用的是猪Ⅰ型胶原蛋白颗粒与硅胶层相结合的方式制得的半透膜，常作为一种伤口敷料使用[37]。适合用于治疗浅层和中等深度Ⅱ度烧伤的患者，特别是儿童患者，也成功用于治疗中毒性表皮坏死松懈症等表皮损伤类疾病和静脉性溃疡等慢性伤口。Frew等[38]研究发现，在Biobrane上接种患者皮肤样品和角质形成细胞是一种体外培养上皮细胞的新技术，可用于治疗烧伤患者。Integra是一类由硅胶层和牛Ⅰ型胶原以及6-硫酸软骨素组合形成的复层人工合成真皮替代物，临床应用后瘢痕收缩较少，能够治疗Biobrane无法治疗的Ⅲ度烧伤和各种原因引起的皮肤全层缺损，应用相对较广。但Integra的硅胶层只是临时的表皮替代成分，最终需要有表皮膜片来实现表皮组织的修复，这也是其目前还未在临床上广泛推广的原因之一。将Integra植入或临时覆盖伤口时要对创面进行较彻底的无菌处理，否则会因伤口深易造成微生物感染[39]。

还有一种是异体皮肤细胞培育型真皮替代物，这种替代物较上述几种真皮替代物增加了活性的细胞成份，通过成纤维细胞等皮肤细胞制备一种与真皮组织成分相近、能促进创面愈合的皮肤替代物。TransCyte是Smith&nephew公司最早于1997年推出的，将来自于新生儿包皮组织的成纤维细胞接种于Biobrane基材上，待成纤维细胞合成胶原等细胞外基质和分泌生长因子后，通过冻存方法使成纤维细胞失活，最终得到了细胞外基质真皮替代物。Kumar等[40]对32例患者的58个伤口上皮化程度进行评估，证明在治疗儿童Ⅱ度烧伤上TransCyte比Biobrane能更快促进皮肤再上皮化。Ehrenreich等[41]也认为TransCyte作为一种伤口敷料，能更好的促进相关生长因子的释放和细胞外基质的生长。但由于其在制备过程中包含了活性的细胞成份，使应用成本明显提高，储存和使用也不方便，导致其在临床上的应用受到限制。Dermagraft也是一种含异体成纤维细胞的真皮替代物，是Advanced Tissue Sciences公司于2001年推出，通过在可吸收聚乳酸纤维网上接种新生儿包皮成纤维细胞，这些成纤维细胞在培养过程中分泌大量的胶原蛋白，细胞与胶原成分覆盖整个聚乳酸网架，构成了人工真皮替代物。这一产品在治疗糖尿病性皮肤溃疡和下肢静脉性溃疡治疗方面体现了良好效果[42]。但其活性成份带来的实际应用中的问题仍然存在。

Ma等[43]报道了一类以胶原、壳聚糖制成多孔支架，复合硅胶膜制得一双层真皮膜（BDE），其特点是可诱导真皮再生、有良好组织相容性、无明显致敏表现，更为重要的是这一真皮膜能支持血管再生，在治疗皮肤创伤上具有良好前景。在BDE中加入银纳米粒子可起到更好的抗菌作用[44]。另外，复方壳聚糖结合动物源性材料、人发角蛋白多孔膜（HHK)结合胶原海绵、羊膜载体复合物等多类真皮替代物也正在研究中。

3.3 全皮替代物 无论是表皮替代物还是真皮替代物都无法实现全层皮肤组织的修复，因此复合皮替代物在全面修复皮肤组织中更具优势。

Apligraf是1998年由Organogenesis发布的商品化器官型活性皮肤替代物，通过将新生儿成纤维细胞充满于牛Ⅰ型胶原凝胶中，再将新生儿表皮角质形成细胞种植于其表面得到。这是一种较成熟的全皮替代产品，能够同时促进表皮和真皮的生长，引导创面的愈合修复。曾被用于治疗光化性紫癜、放射性溃疡、冠状动脉搭桥手术后腿部和胸骨伤口并发症、大疱性表皮松懈症等疾病，具有良好的临床接受率和治疗效果。其在静脉瘀血性溃疡和糖尿病引起的足溃疡的治疗中也十分有效。不过最近的研究报道指出，在难愈型溃疡病引起的皮肤治疗中，使用PriMatrix产品在伤口愈合的速度上可以与Apligraf媲美[45]。

Orcel是2001年由Orcel公司推出的，以双层牛胶原基质为基底，在上层无空隙的胶原凝胶表面接种角质形成细胞，在多孔隙的胶原海绵表面接种成纤维细胞得到的产品。Orcel可用于治疗糖尿病性足溃疡、营养障碍性大疱性表皮松懈症等疾病。在治疗严重烧伤患者厚供皮区的修复中，相比于Biobrane，Orcel能够减少瘢痕，同时更快促进伤口愈合[46]。

在全皮替代物研究中，生物材料的选择起到了很重要的作用，性能合适的生物材料对全皮级创伤的修复至关重要，除了上述提到的常用胶原蛋白、壳聚糖等，其它性能优良的生物材料逐渐被开发和研究，如人羊膜被用于尝试代替胶原，可减少致敏性，降低炎症和排异反应[47]；取自于蚕丝和蜘蛛丝的丝素蛋白被用于研究增强皮肤替代物；同时各类细胞如表皮干细胞、毛干细胞、成纤维细胞等也正在被尝试用于种子细胞，以增强皮肤的再生能力、促进伤口的愈合。

4 展望

目前，临床上已有多类较成熟的皮肤移植法，通过创面的快速闭合实现创伤的修复。针对大面积皮肤缺损的患者自身皮源不足的问题，以致力于构建具有优良生物性能的皮肤替代物为目标的组织工程皮肤将有望成为一种治疗新技术。前述中各类皮肤替代物均已在修复和替代受损皮肤上在实验室或临床试验获得成功，有些甚至已通过相关部门审核，成为一种产品。但在临床上至今尚无一种十分完善的皮肤替代物得以广泛应用，低成本高治愈率的皮肤替代产品仍需要不断地研发和完善。良好的皮肤替代物不仅能够无瘢痕愈合全层皮肤、降低感染和过敏的风险，更要求同步实现再生血管化、再构建毛囊、汗腺等皮肤附属器官。同时也要求低化费、易操作、重复性好等，在如今组织工程研究皮肤替代物不断推广和深入的局面下，相信不久的将来可以看到能如自身再生般完美修复皮肤创伤的产品，最终能成功用于临床。

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2014-01-15）

（本文编辑：欧阳卿）

315211 宁波大学阳明学院（史佩娜、高梦娜）；宁波大学医学院（陶键敏、陈菲、潘统鹤、黄梓津、竺亚斌）

竺亚斌，E-mail：zhuyabin@nbu.edu.cn