右美托嘧啶作为麻醉辅助用药的研究进展

王朝辉,王绍林,刘小彬

(1.皖南医学院研究生学院,安徽芜湖241000;2.芜湖市第二人民医院麻醉科)

右美托嘧啶作为高选择性α2肾上腺素受体激动剂于2009年才开始在国内应用,其具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑和催眠作用,且没有呼吸抑制[1]。其与受体的亲合力是可乐定的8倍,在围手术期具有独特优势,本文就右美托嘧啶作为麻醉辅助用药在临床上的应用进行综述。

1 药理学特性

α肾上腺素能受体具有3种亚型,各自介导不同的生理效应,右美托嘧啶不具有受体亚型选择性,其药理活性是3种受体相互作用的结果。通过作用于脑干蓝斑核内α2肾上腺素受体发挥镇静和抗焦虑作用,其镇静作用显示具有独特的“清醒镇静”特点[2]。静脉注射右美托嘧啶的分布半衰期为6 min,起效时间为15 min,消除半衰期为2 h。

右美托嘧啶具有高蛋白结合率(94%)和较大分布容积(1.33 L/kg),大部分药物在肝脏经葡萄糖醛酸化。85%在24 h经尿液排出,93.8%在72 h后排出体外。在严重肾脏损害患者中其药物代谢动力学也未见显著改变,但镇静作用持续时间延长[3]。α2受体激动剂—可乐定由于交感神经阻断性能,在手术期间可减少麻醉药的用量和提供稳定的血流动力学,作为麻醉辅助用药已应用多年。目前右美托嘧啶药代动力学未观察到性别差异,也未见随年龄而改变的报道。

2 静脉应用

右美托嘧啶在临床中越来越多地用于抗焦虑、镇痛、镇静和麻醉辅助。以往研究表明右美托咪啶可减轻全身脓毒症炎症反应,减少肿瘤环死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)的水平[4]。神经元细胞受到缺血损伤时右美托嘧啶可激活脑保护信号通路防止细胞凋亡[5]。但Sanders等[6]发现在临床应用中随着剂量的增大这种神经保护作用并没有增加。

2.1 诱导期应用

麻醉诱导后喉镜和气管导管对咽喉部的直接刺激及安置头架与手术创伤可使机体发生应激反应,引起交感神经兴奋性增强,交感-肾上腺皮质活动提高,导致高血压、心动过速和心律失常等不良反应。右美托嘧啶联合麻醉药物能够减弱麻醉诱导期血压波动和抑制插管时心血管反应的发生,静脉预先输注右美托嘧啶使血流动力学稳定,右美组与对照组相比血压、心率、血糖值及血清中皮质醇更加平稳[7]。

中枢神经系统内去甲肾上腺素能神经元的起始部位是脑干蓝斑,而蓝斑正是右美托嘧啶作用靶点。交感神经系统活性的传导是激活去甲肾上腺素能受体、蓝斑而实现。右美托咪啶抑制气管插管应激反应的机制,可能是通过与突触后α2受体结合抑制中枢交感神经的兴奋性,也可能是通过蓝斑直接作用与交感神经节本身,通过中枢和外周双重作用降低血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平[8]。

2.2 术中维持应用

右美托嘧啶作为全麻辅助用药,它和异丙酚、七氟醚、咪达唑仑等之间没有药代动力学作用,可能有药效学相互作用,由于其广泛的交感神经阻滞作用和手术期间提供稳定的血流动力学,因此推测它能够减少手术期间麻醉剂的用量。

右美托嘧啶可减少七氟醚的用量达17%,也可显著减少异丙酚的诱导和维持剂量。在冠脉搭桥手术中,右美托嘧啶组术中追加芬太尼的用量较空白对照组显著减少,剂量从68 μg/kg减至40 μg/kg,且血流动力学稳定[9]。目前未见右美托嘧啶可减少肌松药的报道,是否与肌松药存在药效学关系,有待进一步研究。

2.3 拔管期应用

随着麻醉减浅、疼痛、吸痰、导管刺激等因素,全麻苏醒期也会出现血流动力学波动,甚至苏醒期躁动,严重影响患者预后。Culer等[10]报道自诱导前至手术结束48 h后,观察血管手术患者,发现右美托嘧啶能有效抑制麻醉苏醒期心率增快以及去甲肾上腺素分泌增多。

在非体外循环冠脉搭桥术患者苏醒期前应用右美托嘧啶,可明显抑制拔管刺激所致的呛咳和循环反射且不影响苏醒时间。分析认为在拔管前静脉注射右美托嘧啶,能减轻应激反应,减少心肌氧耗量,使缺血心肌得到改善,降低局部心肌缺血的发生率,减少不良事件的发生[11]。目前,拔管前静注右美托嘧啶对患者苏醒期躁动的抑制已予以肯定但对其是否延迟拔管时间还没有统一的见解,有待进一步研究。

3 硬膜外应用

右美托嘧啶可使硬膜外麻醉阻滞时间延长,罗哌卡因用量减少[12]。张彭伟等[13]在硬膜外麻醉下给予右美托嘧啶行妇科手术研究显示:硬膜外给予右美托嘧啶起效时间快,麻醉维持时间长,且52%的患者可达到长时间轻微刺激可唤醒的镇静水平,而对照组只有34%才达到相似镇静水平。林森等[14]报道,右美托嘧啶经硬膜外给药只增加镇痛效果并不增加术后运动阻滞发生概率。

Salgado等[15]学者发现患者硬膜外单次注入1 μg/kg右美托嘧啶可增强局麻药的镇痛效果,显示出与吗啡相同镇痛作用其不良反应发生率低。患儿骶管内给予右美托嘧啶,显示24 h内具有很好的镇痛和镇静作用无不良反应[16]。

镇痛作用机制可能是通过作用于脊髓及脊髓上、甚至外周的α2A-AR及α2C-AR而产生镇痛作用。硬膜外给予右美托嘧啶是否有“封顶效应”未见相关报道。

4 鞘内应用

蛛网膜下腔麻醉效果确切,术中易于管理,患者容易配合。阿片类药物(如芬太尼或舒芬太尼)作为局麻药辅助用药,鞘内注射可协同增强局麻药的感觉阻滞时间和镇痛时间,并减少局麻药的用量,但增加患者呼吸功能抑制的风险。

Kanazi等[17]在泌尿外科手术中鞘内注射3 μg的盐酸右美托咪啶复合布比卡因与注射30 μg的可乐定相比作用效果相同,与单纯布比卡因相比能够显著缩短运动和感觉阻滞起效时间延长感觉和运动阻滞维持时间,血流动力学稳定,但缺乏镇静作用。AI-Mustafa等[18]分别鞘内注射盐酸右美托嘧啶5 μg与10 μg复合布比卡因,对比显示盐酸右美托嘧啶能显著延长椎管内麻醉维持时间且成剂量依赖性。

局麻药作用机制是抑制钾离子内流,鞘内注射右美托嘧啶的作用机制可能是抑制C神经纤维的传导和突触后背侧神经元的超极化,也有学者认为可能是两者之间的协同作用。

综上所述,右美托嘧啶作为麻醉辅助用药在围手术期可提供稳定血流动力学,抑制插管或拔管前的应激反应,减少全麻药的用量;椎管内复合局麻药应用时可缩短局麻药的感觉、运动阻滞起效时间延长维持时间,并提供完善的术后镇痛,不良反应少,使其在临床实践中突显出优越性和应用价值。

目前,随着右美托嘧啶在临床上应用经验的不断积累,关于其鞘内注射情况国外研究者使用剂量差异很大且剂量选择大部分是以可乐定为参考,得出结论不尽相同。右美托嘧啶在静脉应用中影响患者镇静深度,鞘内应用效果如何及镇静深度与剂量之间关系如何?目前鲜有报道。期待今后研究中能对围手术期和椎管内应用的最佳剂量及鞘内应用产生的临床效果和机制等方面有更进一步的突破。

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