过氧化物酶体增殖物活化受体-γ在血管炎症中的作用

刘娟 李晓燕

.综述.

过氧化物酶体增殖物活化受体-γ在血管炎症中的作用

刘娟 李晓燕

动脉粥样硬化； 过氧化物酶体增殖物活化受体-γ； 血管炎症

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是公认的一种炎症性疾病，其病理过程以动脉管壁持久的慢性炎症为特点。随着高血压、糖尿病和肥胖等危险因素的逐渐增多，控制血管炎症成为减少死亡率和改善公共健康的新的治疗靶点。而过氧化物酶体增殖物活化受体-γ(peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPAR-γ)在这一过程中发挥了重要作用［1-2］。

PPAR-γ是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核受体超家族成员，在机体生理以及疾病的多种病理过程中发挥重要作用。研究表明，PPAR-γ1超表达可以刺激微量蛋白1表达，增强巨噬细胞胆固醇流出，从而减弱ApoE缺陷的大鼠的AS［3］；抑制PPAR-γ表达可以促进AS，PPAR-γ还能增加斑块稳定性，在ApoE基因敲除的大鼠模型中，罗格列酮能改善斑块组成，减少包埋的纤维帽数量，稳定易损斑块［4］。大量研究表明，PPAR-γ可通过多种机制在斑块形成的不同阶段发挥抗AS的保护作用。本文主要就PPAR-γ在巨噬细胞、T细胞、B细胞和树突细胞等炎症细胞中表达及其与AS的重要关系作一综述。

1 PPAR-γ与单核细胞/巨噬细胞

单核细胞/巨噬细胞在血管炎症和AS中起到关键作用［5］。在啮齿动物和人的巨噬细胞中均已发现PPAR-γ。分化的巨噬细胞显示了两种获得表型特征:经典的激活表型(M1)和另一种激活表型(M2)，这两者之间的平衡在调节血管炎症中非常重要。PPAR-γ已被报道是一种重要的单核细胞表型分化的转录调节器，PPAR-γ和白细胞介素(IL)-4之间的信号传导对M2巨噬细胞极化非常重要，PPAR-γ缺失的巨噬细胞可以减弱M2极化，促进胰岛素抵抗。体外实验已经证明，PPAR-γ激动剂减弱人类单核细胞中M1巨噬细胞相关的基因表达和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6等炎性细胞因子的分泌，降低巨噬细胞活性包括细胞核因子核转录因子-κB(NF-κB)的反式阻遏作用［6］。此外，PPAR-γ激动剂曲格列酮和罗格列酮，通过基质金属蛋白酶9(MMP-9)的调节抑制单核细胞趋化因子1(MCP-1)定向迁移，这些结果表明PPAR-γ激动剂可能通过调节巨噬细胞激活参与血管炎症。泡沫细胞形成在AS进展中也非常重要，PPAR-γ活化在氧化脂质中形成了一个正反馈循环，从而促进泡沫细胞形成［7］。PPAR-γ还可以调节脂蛋白摄取和胆固醇流出，减少细胞内胆固醇水平的信号通路，加快氧化低密度脂蛋白从血管壁清除。

2 PPAR-γ与T细胞

PPAR-γ可在T细胞表达，且在活化的T细胞中表达增多，活化的PPAR-γ在CD4+的淋巴细胞中调节促炎的辅助性T细胞(Th1)细胞因子的表达［8］。内源性PPAR-γ受体15-脱氧-前列腺素J(15d-PGJ2)和噻唑烷二酮(thiazoliddinediones，TZDs)可减少IL-2的分泌。此外，PPAR-γ激动剂可抑制干扰素-γ(IFN-γ)、TNF-α和IL-2等促炎性细胞因子的表达，导致人类单核细胞CD64表达和人类内皮细胞主要组织相容性复合体Ⅱ感应减弱［9］。Th17细胞和其分泌的促炎性细胞因子IL-17均参与了AS疾病的发病过程。最近，Klotz等［10］指出PPAR-γ激动剂能够调节Th17细胞的分化和功能。PPAR-γ激动剂能通过抑制视黄酸相关孤独受体的上流调节选择性抑制Th17的细胞分化。CD4+CD25+T细胞在冠状动脉粥样硬化的发病机制中也起着重要作用，被期望在减弱AS和稳定易损斑块方面成为一个新的治疗靶点［11］。

3 PPAR-γ与B细胞

B细胞在AS中也起着重要作用，有致AS和抗AS的双重效应。成熟的B细胞分为3个亚型:传统的B2型B细胞、B1型B细胞和临界的B细胞。B1型B细胞可预防AS［12］。另一方面，B2型B细胞参与了AS，固有的传统B2型B细胞可分化成两种效应B细胞:Be1和Be2型B细胞。Be1B细胞产生Th1细胞因子，包括INF-γ、IL-2和IL-12，而Be2型B细胞分泌IL-4、IL-6和IL-10，属于Th2细胞因子。但Be1型B细胞和Be2型B细胞在AS中的详细作用仍有待阐明。PPAR-γ在人和鼠的B细胞中表达［13］。近期的报道显示，在PPAR-γ激动剂诱导凋亡的B细胞中PPAR-γ的主要作用是活化蛋白激酶(MAPKs)、抑制NF-κB和CD40的激活。另一方面，近期Garcia-Bates等［14］的研究报道了在人类B细胞分化中PPAR-γ/RXRα信号通路的作用，他们证明活化的B细胞上调了PPAR-γ的表达。然而，PPAR-γ激动剂和B细胞功能在AS中的联系仍不明确。

4 PPAR-γ与树突细胞

树突细胞参与了慢性血管炎症，导致AS及其并发症［15］。在AS的大鼠模型［16］和人类晚期斑块中均发现了大量树突细胞。在正常条件下，树突细胞是专业的抗原提呈细胞，提呈给T细胞许多内源性和外源性的抗原，在先天性和获得性免疫反应之间提供重要联系。此外，许多证据显示树突细胞参与了AS的发病与进展。树突细胞通过血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和CX3C趋化因子受体1(CX3CR1)在AS损伤的内膜聚集。在树突细胞的内膜增殖中，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是非常重要的，沉积在动脉壁过量的脂蛋白在树突细胞内聚集，导致早期斑块形成。树突细胞能通过摄取和清除循环中的脂蛋白调节脂质平衡，同时也能调节T细胞在血管壁的激活，影响辅助T细胞反应。此外，树突细胞能释放各种各样的促炎性细胞因子。例如，传统的树突细胞能参与T细胞与自然杀伤细胞的相互作用，导致T细胞分泌IFN-γ、IL-17和TNF-α增加［17］。

5 PPAR-γ与中性粒细胞

中性粒细胞同巨噬细胞、淋巴细胞和树突细胞一样，在AS中也起关键作用［18-19］。中性粒细胞及其调节因子已在人类和大鼠的AS损伤中发现［20］。越来越多的研究表明，循环中的中性粒细胞在血脂异常等病理过程中发挥作用。氧化低密度脂蛋白可以诱导中性粒细胞的移行，诱导氧自由基、中性粒细胞源的颗粒蛋白质的释放，通过内皮细胞黏附分子的上流调节直接或间接触发单核细胞聚集和外渗。许多证据显示，PPAR-γ可在中性粒细胞中表达，在炎症动物模型中PPAR-γ被内源性或合成配体活化后对中性粒细胞浸润产生抑制效应。因此，中性粒细胞可以为冠状动状AS提供慢性炎症的触发点。但在AS中，中性粒细胞对PPAR-γ的详细作用仍有待阐明，仍需进一步研究。

6 PPAR-γ激动剂的心血管风险

综上，PPAR-γ激动剂可使临床获益，但其临床应用中的安全性尚有争议，许多学者指出，应用PPAR-γ激动剂提高了缺血性心血管事件的风险。随机对照研究的荟萃分析显示，罗格列酮升高了缺血性心血管病事件的风险［21］。与此相反，临床试验的荟萃分析报道了吡格列酮使缺血性心血管病获益的可能性。然而，这两种TZDs均增加了充血性心力衰竭的风险，欧洲药品机构(The European Medicines Agency)已建议停止对罗格列酮的销售授权，美国食品药品管理机构(The USFood and Drug Administration)在附加约束条件下允许继续销售罗格列酮［22］。将来对PPAR-γ激动剂的矛盾作用仍需进一步研究。

7 结语

如上所述，PPAR-γ通过调控炎症细胞，包括单核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞、树突细胞和中性粒细胞，在AS的发生和进展中起到广泛的作用。虽然对PPAR-γ活化的调节不能改变疾病的根本预后，但可以调节疾病进展，从而使临床获益。近期大量的实验及临床的发现已经证实，在AS治疗中PPAR-γ活化调节的潜在效益。在治疗干预中PPAR-γ调节的作用还有着巨大的未知挑战。进一步积累关于PPAR-γ与血管炎症关系的临床和实验证据将有助于发现治疗血管炎症的新靶点。

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Atherosclerosis； Peroxisome proliferatoractivated receptor-γ； Vascular inflammation

Role of peroxisome proliferator-activated receptorγin vascular inflammation

Liu Juan，Li Xiaoyan.
Department of Cardiology，Jinan Military General Hospital of PLA，Jinan 250031，China

Li Xiaoyan，Email:lixiaoyan902006@ 126.com

2014-04-21)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.019

250031济南军区总医院心内科

李晓燕，电子信箱:lixiaoyan902006@126.com