他汀类药物不良反应及相关因素的研究进展

杜贺 陈少萍

.综述.

他汀类药物不良反应及相关因素的研究进展

杜贺 陈少萍

他汀类药物； 不良反应； 相关因素； 进展

大量研究奠定了他汀类药物在心血管疾病一级和二级预防中不可动摇的地位，强化调脂的理念已经深入临床。他汀类药物具有良好的耐受性，不良反应少，对肝脏和肌肉潜在的不良反应已得到医患重视。但是目前他汀还存在临床应用、临床安全性等众多问题，2012年2月29日，美国食品药物管理局(FDA)的官方网站上又发布了有关他汀类药物说明书需修改的告示，因此重新认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要。本文重点围绕他汀类药物的肌肉毒性、认知损害、白内障、糖尿病、肿瘤和肝损害等几方面不良反应的最新临床研究进展进行阐述。

1 肌肉毒性

已有大量文献报道了他汀类药物的肌肉毒性，他汀相关横纹肌溶解呈剂量依赖性，发生的危险性在0.04%～0.20%，病死率达7.8%，每一百万个处方有0.15个死亡［1］。较轻肌肉毒性的发生也呈剂量依赖性，发生率接近0.1%～1.0%［2］。尽管肌酸激酶(creatine kinase，CK)一过性和无症状地升高普遍存在，但持续性CK升高也时有发生。虽然大多数患者不需要肌肉活检［3］，但CK升高患者必须定期复查CK，这样可发现持续性升高CK、早期诊断肌病(有症状或无症状)。

1.1 毒性效应

他汀类药物肌肉毒性的分子机制目前仍不清楚，如果患者在能量产生方面存在缺陷，就易出现肌肉毒性，最近体内外研究发现他汀可能会引起细胞内氧化应激反应，损害线粒体功能、破坏肌细胞内钙离子稳态从而产生肌肉毒性［4-5］。与不服用他汀的对照组比较，服用辛伐他汀患者骨骼肌辅酶Q10的减少与线粒体氧化磷酸化最大化的减少是协同的，这可以部分解释他汀诱导肌痛及运动不耐受性的潜在机制［6］。肌痉挛通常被认为是神经源性的而非肌源性的现象，然而一项以人口数据库为基础的研究表明，≥50岁的成年人服用他汀后夜间腿痛性痉挛发生率增高1.16%，因此认为他汀与肌痉挛是相关联的［7］。

在小腿弯曲踏板测力计上运动时及运动后他汀对线粒体氧化功能的影响，已经通过磁共振波谱成像技术得到评估。对于在他汀治疗期间无任何症状及CK无改变的患者能量代谢恢复是可逆的［8］，然而这种潜在代谢紊乱在有症状的不耐受他汀的患者中是否更加显著还不清楚。诊断有线粒体疾病的患者易于出现他汀不耐受情况，从这个现象我们可以发现他汀相关肌病的一个新视角。但许多他汀不耐受的患者可以通过更换其他种类的他汀成功消除不良反应，这就意味着复杂的发病机制可能只以单一形式表现出来，因此进一步的深入研究显得更为必要。

1.2 免疫介导

药物停用后他汀类药物的肌肉毒性可能会持续，并需要免疫抑制治疗［9-10］。大量研究表明他汀与多种炎症性肌病(多发性肌炎、皮肌炎、坏死性肌病)相关。在有症状的患者血清中发现HMGCR抗体，使他汀诱导的或隐匿性自身免疫相关性肌病这个认识得到加强。一项队列研究表明，服用他汀的患者HMGCR抗体阳性与CK升高、上下肢肌力降低有关，并且随后肌炎的发生可能是持久的，停药后也无改善；通过免疫抑制治疗，抗体水平下降，CK水平随之下降，四肢肌力逐渐恢复，表明在HMGCR抗体阳性患者中，服用他汀与未服用他汀患者HMGCR抗体表型是不同的。这种抗体在坏死性自身免疫性肌病患者中更易被发现，这就解释了为什么停用他汀后疾病仍然存在。对于他汀不耐受患者，HMGCR抗体阳性肌病与HLA分级之间的关系可能会成为新的研究焦点［11］。

1.3 运动影响

他汀类药物对运动耐受性的影响是一个相对新颖又有争议的研究部分，最新证据表明运动也许会加剧他汀的不良反应，可能机制为炎症反应［12］。37名受过运动训练、久坐、超重或至少有两个代谢综合征危险因素的肥胖成年人服用辛伐他汀后，心肺适应性及骨骼肌线粒体生物合成功能减弱［13］。与对照组比较，服用他汀组跑完全程马拉松后24 h血CK明显升高，这在老年人中表现更为明显。一项有关他汀对骨骼肌功能影响的双盲、对照研究，选取了420名健康、未服用过他汀的成年人，随机分为阿托伐他汀80 mg组和安慰剂组，评估服药前后症状、CK水平、运动耐量、肌力变化，结果高剂量他汀并未降低平均肌力及运动耐量，但他汀治疗组较安慰剂组肌痛发生率高，血CK平均水平偏高，表明高剂量他汀在运动情况下可能会产生轻微肌损伤［14］。

2 中枢神经系统损害

2.1 认知损害

随着他汀类药物在临床上的广泛应用，他汀对神经系统产生不良反应的报道也逐渐增多，如感觉异常、眩晕、失眠、记忆损害、震颤、神经病变(包括周围神经疾病)等，一些观察性研究也发现他汀类药物对认知功能有轻度可逆性影响。FDA推荐，在他汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严重的、且为可逆性的认知方面的不良反应，如记忆力减退”。

为回应FDA有关他汀类药物治疗可能导致不良认知事件的担心，布朗大学Alpert医学院医学教授Brian Ott博士在他的文献综述中表明，使用和未使用他汀类药物的患者之间认知功能差异并无统计学意义。Ott博士和同事们回顾了多个临床研究中有关老年痴呆或中枢神经系统不良反应的文献报道。例如，他引用了一项17 802例患者的研究，使用瑞舒伐他汀的患者中有12例(0.1%)发生痴呆，而服用安慰剂的患者中有9例(0.1%)。两组患者神经系统不良事件的报告分别为:瑞舒伐他汀组69例(0.8%)，安慰剂组76例(0.9%)［15］。在其他总数超过468项的Ⅱ期或Ⅲ期随机临床研究中均未发现不良认知事件。总体来说，初步汇总分析表明他汀类药物治疗对于认知正常者和阿尔茨海默病患者的总体认知功能及认知功能的各个方面均未产生显著影响。Brian Ott博士还表示，这些结果对FDA有关他汀类药物可能影响认知功能的警告提出了质疑。该问题具有重大的公众健康影响，关乎患者和医生是否决定停止心脑血管疾病一级和二级预防中可降低死亡率和致残率的他汀类药物治疗。在2013阿尔茨海默病协会国际会议公布的一项入选超过40 000例患者的荟萃分析也表明，他汀类药物治疗对认知功能无不良影响。

因此，对于接受他汀类药物治疗的患者，美国国家脂质协会肝脏专家小组(NLA)不推荐常规监测神经病学改变来发现外周神经病或认知损害。如治疗过程中出现神经系统症状，可行全面神经学评价以排除继发性原因(如糖尿病、肾功能不全、酒精滥用、癌症、甲状腺功能低下等)，特别是对于卒中和心肌梗死这些需他汀治疗的患者而言，疾病本身可促发抑郁症状或认知变化，需全面评价临床情况，而不是简单终止他汀治疗［16］。

2.2 疲乏、头疼、头晕

Golomb等［17］募集了692例男性和324例女性，受试者的血清低密度脂蛋白胆固醇水平为115～190 mg/dl，无心血管疾病或糖尿病。随机接受辛伐他汀20 mg，普伐他汀40 mg或安慰剂6个月治疗。受试者在6个月随访过程中，采用5分量表(与基线相比，“非常差”为-2，“非常好”为+2)评估其体能和劳力性疲劳的情况。结果表明，辛伐他汀组平均降幅为0.17分，普伐他汀组平均降幅为0.25分，这两种药物对女性的影响更大。他汀类药物的使用与疲倦和劳力性疲劳等不良反应存在显著的相关性，女性比男性更常见。然而，这是一个相对小型的研究，迄今为止尚无重复性研究进一步去证实，因此是否有临床相关性还不清楚。

2.3 颅内出血

2013年1月，美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ ASA)急性缺血性卒中患者早期管理指南首次对缺血性卒中急性期他汀类药物的应用作出了推荐，这标志着他汀在缺血性卒中患者的应用全面涵盖了一级预防、二级预防和急性期治疗，实现了从预防到治疗的飞跃。现阶段他汀类药物在血清胆固醇升高控制中应用广泛，一项临床研究显示将他汀类药物应用于高胆固醇血症患者能有效降低患者的卒中风险，但另一项临床研究却显示他汀类药物的使用会增加高胆固醇血症患者的出血性脑卒中风险［18-19］。两项欧洲静脉溶栓登记研究汇总分析结果提示，缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗后，症状性颅内出血风险与他汀用量有关，与不用他汀者相比，用中等剂量和大剂量他汀的患者症状性颅内出血风险显著升高，但他汀治疗的整体获益大于风险［20］。

尽管有研究显示他汀增加脑出血风险，但荟萃分析的结果不支持该结论。高脂血症与载脂蛋白E多样性对他汀应用的脑出血风险是否有影响尚不清楚。为此，美国新西那提大学神经科的Woo博士等［21］进行了一项研究，结果显示高脂血症与较低脑出血风险的相关性并没有因为他汀的应用而减弱，携带ApoE4/E4和ApoE2/E4基因型的患者应用他汀类药物增加脑叶出血的风险。

3 白内障

既往研究提示他汀类药物可降低白内障风险，如新泽西Rutgers Robert Wood Johnson医学院的John B.Kostis医生2013年9月在欧洲心脏病学会年会上公布的对13项研究的荟萃分析显示，他汀类药物对白内障有保护作用，特别是在对年轻人长期处方的情况下。而加拿大滑铁卢大学的一项研究却提出相反的观点:为了降胆固醇应用他类汀药物的患者，发生年龄相关性白内障的风险有可能增加，这项研究的对象来自于在2007—2008年到滑铁卢大学眼科门诊就诊的约6 400例患者，在控制了性别、吸烟、高血压等其他因素外，使用他汀类药物治疗和糖尿病被认为是年龄相关性白内障的潜在危险因素。服用他汀类药物的患者中，56%伴有2型糖尿病，16%未发生糖尿病。糖尿病和他汀类药物的使用均与年龄相关性白内障速度的增长有着显著的联系［22］。德克萨斯大学西南医学中心的医学教授Ishak Mansi及其同事对德克萨斯州军事医疗保健数据库中所有45 000例成年患者2003年10月1日至2010年3月1日的纵向随访数据进行了分析，结果显示他汀类药物与一个倾向评分匹配队列中白内障发生率增加有关［23］。Mansi等的研究使我们再度陷于需要前瞻性随机对照研究的境地，而要进行前瞻性随机对照研究非常困难，因为不能单纯地出于随机化目的而让受试者接受他汀类药物治疗。如果只能进行观察性研究的话，不管观察性研究的规模多大或开展得多好，始终都存在问题。

4 糖尿病

FDA声明他汀类药物似乎一定程度上增加了新发糖尿病风险，应定期筛查糖尿病，特别是对于服用高剂量他汀及有多个糖尿病危险因素的患者。JUPITER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床试验(n=17 802)，主要目的是一级预防中，瑞舒伐他汀20 mg/d和安慰剂比较是否能降低心血管不良事件［24］。根据有无糖尿病发病的危险因素如代谢综合征、空腹血糖受损、体质指数≥30 kg/m2或糖化血红蛋白＞6%等分为两组［24］，有糖尿病发病危险因素组受试者口服他汀类药物使主要终点降低39%(P=0.0001)，新发糖尿病增加了28%(P=0.01)，在无糖尿病发病危险因素组受试者口服他汀类药物使主要终点降低了52% (P=0.000 1)，未增加新发糖尿病风险(P=0.99)，该研究提示在一级预防中，低危人群应用他汀类药物，心血管获益要超过糖尿病发病风险［24］。NAVIGATOR研究的最新数据分析结果表明，5年随访时校正基线特征和随时间变化的混淆因素后，应用利尿剂和他汀的受试者发生糖尿病的风险分别增加23%和32%，而应用钙拮抗剂和β受体阻滞剂者新发糖尿病风险并未显著增加(HR分别为0.95和1.10)［25-26］。虽然NAVIGATOR研究是一项观察性研究，但研究者指出，糖耐量受损人群在应用他汀类药物和(或)利尿剂时，应严密监测血糖水平。最近一项无糖尿病病症受试者参与的他汀类药物治疗研究中显示，无糖尿病病症受试者患糖尿病的几率明显增加，但是在他汀类药物治疗中心血管疾病疗效明显。他汀类药物在强化治疗应用中会增加患者糖尿病的发生几率，但疗效不容忽视。

5 肿瘤

他汀类药物增加肿瘤发病率的担忧已于2010年通过一项大型荟萃分析消除，同时强化了他汀的安全性:与肿瘤发生无相关性［27］。此外，一项长达10年近46 000人参加的配对分析表明，服用他汀与未服用他汀的老年人相比，任何一种肿瘤的发生率都无明显差别［28］。更有研究基于解剖定位及分子标志物通过复杂的方法证实他汀与特定亚型大肠癌无关［29］。

一个以人群为基础的病例对照研究显示，无证据支持他汀与膀胱癌风险之间有正或负的相关性［30］，有关长期服用他汀与其他肿瘤发生风险相关性的类似研究还有很多，有趣的是有研究发现他汀还存在潜在的保护效应，可降低黑色素瘤、子宫内膜癌、非霍奇金淋巴瘤的发生率［31］，他汀甚至可以使无癌发生率提高，改善心脏移植后存活率［32］。一项以人群为基础的大型研究表明，长期服用他汀组与从未服用者相比胶质瘤发生风险降低(OR:0.76，95%CI:0.59-0.98)，这与他汀治疗强度呈负相关，特别是在60岁或以下成年人［33］。一项以人群为基础的病例对照研究入选了14 021例丙型肝炎患者，发现肝癌发生风险的高低与他汀剂量呈负相关［34］。

相反，最近一项研究对588例行前列腺癌根除术患者的前列腺样本进行病理特点分析，显示服用他汀超过2年的患者Gleason评分、病理分期、复发率均高于未服用他汀患者［35］。

6 肝损害

FDA建议，删除原有说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害属罕有发生［36］，且为不可预测性，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。实际上，酒精及非酒精性脂肪肝使他汀作用机制复杂化，尽管可观察到一小部分服用他汀患者的肝酶升高，但仅有极少患者发展至临床有意义的他汀相关性肝炎。他汀对乙型、丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者预后无影响，伴高脂血症脂肪肝患者原先升高的转氨酶下降，因此只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用。

现阶段，医学界对他汀类药物的耐受性与不良反应研究不断深入，为临床上他汀类药物的使用提供了用药指导与经验参考。就目前资料看，他汀类总体安全性良好，药物相关的不良事件发生率较低。他汀不良反应多数是类效应，一方面与药物剂量有关，剂量过高风险便会增加，这主要源于他汀类药物与其他药物间的相互作用，且不同的患者个体还会受基因因素的影响；其中CYP450 3A4代谢是他汀相互作用的最重要原因，造成肌肉、肾脏、肝脏不良反应显著增加，如合用吉非贝齐加重脂溶性他汀的肌肉毒性；另外，他汀不良反应还与患者病理生理状态有关(基础疾病:CK升高，肝病、肾病；易感性:如肌病与甲状腺功能减退、运动等有关)。鉴于他汀在心血管病的预防中获益远大于风险，在临床上应积极地应用这类药物。但不能忽视其潜在的不良反应，用药前充分考虑药物代谢相互作用，注意把控好剂量，特别是大剂量应用他汀的同时使用通过CYP450 3A4代谢的药物。治疗过程中需监测其安全性，早期发现并处理，避免出现严重的不良反应。

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Statins； Adverse effects； Related factors；Progress

Progress on statin adverse effects and related factors

Du He，Chen Shaoping.
Department of Cardiology，Changhai Hospital，Second Military Medical University，Shanghai200433，China

Chen Shaoping，Email:cspcsp67@ sina.com

2014-04-27)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.06.018

200433上海，第二军医大学长海医院心血管内科

陈少萍，电子信箱:cspcsp67@sina.com