心力衰竭药物治疗临床研究进展

蒋承建 郭航远 孟立平

●综 述

心力衰竭药物治疗临床研究进展

蒋承建 郭航远 孟立平

心力衰竭（心衰）是目前全球危害人类健康的重要心血管疾病之一，是各种器质性心脏病的终末期表现，其发病率、病死率均较高。现认为神经内分泌系统和交感神经的过度激活在心衰的发生、发展过程中发挥重要的作用，致炎性细胞因子、氧自由基损伤、离子转运异常以及细胞能量利用障碍等因素参与了心衰的病理生理过程，而肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）和交感神经系统（SNS）的持续激活奠定了其治疗心衰的基础[1]，针对此靶点的药物近几年在基础研究和临床研究取得了长足的发展，代表药物主要是ACEI、ARBs和β-受体阻滞剂，现对心衰药物研究最新进展做一综述。

1 ACEI类

CONSENSUS-I[2]试验最早对ACEI类代表药物依那普利作出证明能显著减低心衰的病死率和再次住院率，该试验观察253例缺血性或非缺血性心肌病伴发心衰（NYHA心功能分级Ⅳ级），随访6个月后显示依那普利可以减低心衰患者病死率达27%。SOLVD[3]试验是针对无心衰表现的4 228例患者，分为依那普利组和对照组，随访3年以上，结果提示依那普利组在出现心衰症状的时间点晚于对照组14个月。SAVE和SOLVD试验还提示ACEI类药物还可以延缓无心衰症状的患者病程的进展和加重。Flather等[4]针对12 763例左室功能不全或有心衰症状的患者（SAVE、AIRE、TRACE、SOLVD）给予不同的ACEI类药物，随访1年以上，结果是治疗组在总病死率、再住院率和病死率均明显下降（均P＜0.01），并且在随后的4年中依然有效。上述各研究结果奠定了ACEI类药物成为治疗和预防慢性心衰的基石和首选药物，但是ACEI类药物种类繁多，并因其结构和半衰期的不同，所用药物的剂量也有所不同，Nanas等[5]对3 164例心衰患者分为ACEI高剂量组和常规剂量组，研究结果提示两组在总病死率、心血管事件病死率、心肌梗死发生率、心绞痛住院率无显著差异，但是高剂量组在总病死率+心血管疾病住院率、心血管疾病病死率+心血管疾病住院率、总病死率+总住院率均优于常规剂量组。根据现有的指南，所有有左室收缩功能障碍的患者都必须长期服用ACEI类药物缓解症状，原则上应该小剂量开始，逐渐增加到目标剂量或最大耐受量[6-7]。

2 ARBs类

ARBs是一类特异性阻断血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）1型受体（AT1）的药物，从而阻断和改善因AT1过度兴奋导致的不良反应，像血管收缩、水钠潴留、促进细胞坏死和凋亡，而ANGⅡ与ANGⅡ2型受体（AT2）结合却能产生扩张血管和促尿钠排泄的作用，ARBs对AT1具有高亲和力、高专一性、高选择性，故可以阻断其与AT1结合而产生的不良反应，但不阻断其与AT2的结合，因此，ARBs的有益作用是通过双重机制实现。CHARMAdded[8]试验结果提示在服用阻滞时同时加服AT1阻滞剂可以增加心衰患者的心排量，减少心肌梗死或心衰的发病率。Adachi[9]在心肌梗死模型中发现AT2缺乏后加重心力衰竭和增加早期病死率。CHARM-Alternative[10]入选带有临床症状心衰患者2 028例，左室射血分数（LVEF）＞40%，随机分入坎地沙坦组和对照组，每天给予32mg，随访1年后，坎地沙坦治疗使1年病死率比对照组降低37%，主要体现在猝死的风险和因心衰症状恶化而死亡的概率都得到降低。ARBs与ACEI的临床作用相似，但具体机制却有所不同，所以在患者不能耐受ACEI或ACEI治疗不满意时才考虑ARBs，最近Krum[11]研究结果认为ARBs与ACEI的收益作用大致相似。是否能说明ARBs代替ACEI的作用，还需要大样本的临床对比研究，不过目前最新指南还是把有临床症状的心衰患者用ARBs药物ⅠA类证据。

3 β受体阻滞剂

人体心肌细胞有β1、β2、α13种肾上腺素能受体，正常时β1∶β2约为80∶20.β受体与心交感神经末梢释放的去甲肾上腺素（NE）结合后，通过刺激性G蛋白（Gs）介导，激活腺苷酸环化酶（Ac），使胞浆中ATP转化为cAMP，继而激活相应蛋白激酶，使细胞膜钙离子通道开放，增加心肌细胞内钙离子浓度，达到正性变时、正性变力及正性传导效应。出现CHF时，β1受体下调，α1受体上调，使β1∶β2∶α1约为2∶1∶1，β受体与G蛋白脱耦联，β受体蛋白激酶上调，抑制性G蛋白（Gi）活动增强，以及腺苷酸环化酶（AC）功能下降剂。Esler等[12]研究发现心衰患者的血浆中去甲肾上腺素水平浓度高于正常人。现有的一系列实验证明对不同程度心衰患者应用β受体阻滞剂均能从中获益，MERIT-HF[13]共入选3 991例心衰患者（NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ）发现美托洛尔组病死率明显低于安慰组。CIBIS-Ⅱ[14]提出了β受体阻滞剂治疗心衰的剂型。COPERNICUS[15]确定了卡维地洛在心衰患者中治疗有益作用，降低其病死率，改善运动耐力。最近COLA[16]研究入选1 030例老年心衰患者（年龄＞70），发现卡维地洛组较对照组心功能得到明显改善，并没有出现耐受现象。2009年OPTIMIZE-HF[17]研究共观察7 154例因心衰住院并且适合于β受体阻滞剂治疗的老年患者，目的去观察老年心衰患者的预后情况，结果提示左心室功能不全患者中，接收β受体阻滞剂的患者死亡风险降低23%，再次住院率降低11%，死亡和再次住院复合终点发生率降低13%。MERIT-HF和SENIORS[4]在不同剂量的美托洛尔和奈必洛尔对心衰患者的预后没有形成明显的差异。CIBIS-Ⅲ[18]第1年应用β受体阻滞剂较AECI心衰患者猝死风险会有所降低。上述研究提示在标准治疗（利尿剂+ACEI）的基础上，均可考虑加用β受体阻滞剂治疗心衰患者。但是并非所有的β受体阻滞剂都能使心衰患者从中获益[19]。

4 联合制剂

上述各药在心衰患者治疗中起着不同的临床作用，并且循证医学证据提示机制也是有所不同的，所以考虑各种药的联合使用是否会产生协同作用。Val-HeFT[20]试验结果为我们提供了重要的参考依据，该研究入选5 010例心衰患者，结果显示缬沙坦在降低心衰总病死率不优于ACEI类药物，但是两者合用却能明显降低因为各种原因引起的死亡和病残联合终点事件发生率13%（P=0.009），并明显改善心功能分级和LVEF。CHARM-Added研究入选2 548例（LVEF≤0.4）并且正在服用ACEI类药物的心衰患者，坎地沙坦联合ACEI和安慰剂联合ACEI比较可以明显降低心血管死亡和因心衰加重而再次住院的联合终点事件的发生率，在收缩性功能不全患者中体现的更为显著。CORONA研究[21]是一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心实验，该研究观察5 011例患有收缩性心功能不全老年心衰患者，在应用ACEI和β受体阻滞剂的基础上加服瑞舒伐他汀或安慰剂，随访5年后结果提示瑞舒伐他汀组较安慰剂组心血管病住院率得到降低，可以看出联合制剂在降低心衰患者的病死率和再次住院率确实存在一定的协同作用。ACEI疗效已被很多试验肯定，既往研究证实仅ARBs在心衰中的疗效不劣于 ACEI。针对 LCZ696的PARAMOUNT[22]研究入选301例左心室收缩功能正常的心衰患者（LVEF≥45%，NT-proBNP＞400pg/ml），随机分为缬沙坦组和LCZ696组，随访36周，LCZ696组NT-proBNP下降了15%，并且发现NYHA分级、左房容积及容积指数得到明显改善，但是LVEF和左室舒张功能没有得到明显的改善。PARADIGMHF研究[23]中纳入病例数超过8 000例，是心衰领域一项大规模研究。研究旨在明确LCZ696（缬沙坦和AHU377联合制剂）在收缩性心衰治疗中是否优于传统的ACEI类药物依那普利。据了解，此研究结果为阳性，已提前终止。结果显示LCZ696可降低死亡和心血管病住院联合终点事件的发生率，提示其在临床上有望用于收缩性心衰。但病死率和住院率能降至什么程度、药物安全性能否被接受，还要期待详细结果。该研究针对收缩性心衰，未来或可尝试用于舒张性心衰。PARADIGM-HF研究得到了ARBs联合脑啡肽酶抑制剂优于ACEI的结果，可能是因为神经内分泌的抑制带来了更大心血管益处。但此研究也存在以下问题：第一，研究选取的对照药物是ACEI类依那普利，未必是最优的代表性药物；第二，此研究是孤立研究，是否能重复还需要更多试验验证；第三，此药物存在哪些不良反应还未知。另外，对于本研究中是否存在无效的亚组等具体问题，还要期待本次ESC年会的具体结果。针对心衰治疗新药匮乏的现状，该研究很有可能会被纳入指南，并且成为指南更新的一个很重要的依据，但要取代ACEI则还有很长的路要走。

5 结语

综上所述，目前心衰仍是世界性难题，神经内分泌系统过度的激活加速了心衰患者心室重塑、体液因子过多分泌等病理生理过程。尽管ACEI、ARBs和β受体阻滞剂的应用使心衰患者的临床预后得到一定的改善，最近的LCZ696的联合制剂的研究结果令人鼓舞，心功能分级、左房容积和容积指数都得到极大的改善，给心衰的治疗带来了一项新的选择，但是纵观各项研究结果提示心衰患者病死率和致残率仍然很高。总之，期待更多的新药的出现和更完善的临床试验给心衰患者治疗带来新希望。

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2014-09-08）

（本文编辑：田云鹏）

浙江省自然科学基金项目（LY14H020002）

312000 绍兴，浙江大学绍兴医院，绍兴市人民医院心内科（蒋承建、郭航远、孟立平）

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