论中医治疗肿瘤的疗效评价

陆任理郭 勇（指导）

1浙江中医药大学 杭州 310053 2浙江中医药大学附属第一医院

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论中医治疗肿瘤的疗效评价

陆任理1郭 勇2（指导）

1浙江中医药大学 杭州 310053 2浙江中医药大学附属第一医院

恶性肿瘤；中医；疗效评价

中医治疗肿瘤已有数千年的历史，现今仍被广泛使用，但传统医学对疾病的疗效评价都以临床症状的形成、发展、改善、消失为标准，再加之传统医学临床经验、治疗效果的总结又大多以个例、医案为主，一直未形成统一的疗效评价体系。多年来，中医治疗肿瘤仍以患者的主观感受及症状改善为疗效的评价标准，正因为中医治疗肿瘤疗效评价的模糊性与不统一性造成了中医治疗肿瘤始终无法明确自身的治疗地位，无法进一步迈出中国，获得世界的认可。所以创立一套能充分反映中医临床疗效特点，并为国内外医学界认可的疗效评价体系势在必行。

1 当前肿瘤疗效评价现状

中医治疗肿瘤亦为肿瘤内科治疗的有机组成部分，故中医治疗肿瘤临床疗效评价不能完全脱离肿瘤内科疗效评价，自成一派。

1.1实体肿瘤评价标准 WHO于1979年颁布的实体瘤近期疗效评价标准，以二维测量法为测量方法，以CR、PR、SD、PD为评价标准。其后20余年，WHO标准成为肿瘤界所遵循的疗效评价标准，但WHO标准也有对某些病灶的定义模糊和肿瘤测量上的误差等[1]缺陷。为了简化测量的步骤，提高准确性，James等[2]在1999年提出了以肿瘤最长径的长度代替面积来代表肿瘤大小的一维测量法，在这一研究成果与WHO标准的基础上，EORTC、美国NCI、拿大NCI在2000年正式发表了RECIST评价标准[3]。

现今分子靶向药物的临床运用逐渐成熟，单纯的肿瘤体积大小的变化不能直接和及时地反映分子靶向药物治疗后肿瘤内部发生的生物学改变，尤其是细胞代谢状态的改变。为满足分子靶向药物临床疗效评价需求，CHOI疗效判断标准[4]、MASS（morphology，attenuation，size，and structure）标准[5]在瘤体大小的基础上引入了肿瘤密度的判断标准，能更敏感地发现治疗早期肿瘤的生物学改变，同时能更有效地预测至疾病进展时间（TTP）和疾病特异生存时间（DSS）。

肿瘤免疫治疗亦是一种“年轻”的治疗方法，其治疗具有低水平的客观有效率及疗效延迟效应等特点，故WHO标准、RECIST评价标准在肿瘤免疫治疗评价时常常会得出治疗无效的结论。新的免疫治疗疗效评价标准（immune-related response criteria，irRC）[6]创新地将可测量的新发病灶计入总肿瘤负荷中，并且将其与基线肿瘤负荷进行比较，根据观察点比较总肿瘤负荷与基线肿瘤负荷增加或减少的程度，并通过间隔不少于4周的两个连续观察点进行重复确认来划分。具体分为以下四类：irCR：所有病变均完全消失；irPR：在连续的检测中，与基线肿瘤负荷相比降低大于或等于50%；irSD：并不符合irCR和irPR的标准，并未出现irPD；irPD：与基线肿瘤负荷相比增加大于或等于25%。

相较于WHO标准、RECIST评价标准单纯以瘤体体积大小的改变作为主要评价内容，CHOI疗效判断标准、MASS标准，irRC更贴合中医治疗肿瘤“带瘤生存”的治疗理念，但仍不能真实、全面地反映中医治疗具有高生活质量等疗效特点与优势。

1.2临床受益反应 1985年Cullinan等[7]首次提出临床受益疗效（CBR）概念并用于胰腺癌疗效评价。1997年Burris等[8]加以完善并扩展到其他肿瘤如胃癌、非小细胞肺癌等。临床受益反应包括对疼痛、体力状况（KPS评分）及体质量改变的综合评估，亦属于近期疗效指标。特别针对一些CT等影像学往往难以精确分辨和客观测量肿瘤大小，而且症状缓解和体力状况改善的疗效预示价值明显优于客观肿瘤消退的恶性肿瘤，CBR已取代肿瘤大小成为主要的肿瘤疗效评价指标[9]。

1.3毒副反应评价标准 抗肿瘤药物治疗肿瘤的同时会损伤机体的正常细胞，毒副反应不可避免，因此，抗肿瘤药物的毒副反应判定与抗肿瘤效果评定具有同等的重要性。常见的毒副反应评价标准，有WHO抗癌药物毒性反应标准、国立癌症研究所的常规毒性判定标准（NCI-CTC）等。

1.4肿瘤中远期疗效评价标准 对于肿瘤中远期疗效的评价，包括总生存期（overall survival，OS）、中位生存期（median survival time，MST）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、肿瘤进展时间（time to progression，TTP）等，其中OS与MS为临床上常用的终点指标，亦可用于中医治疗肿瘤的生存时间评价。但是对于很多癌症，比如某些乳腺癌、宫颈癌等，患者的存活时间可以很长，以OS作为终点指标，会使实验周期延长，不可控因素增加，最终影响实验的进行与结果。经过临床研究与验证，以PFS等指标作为OS的替代指标已被广泛接受。

1.5生活质量 国外从20世纪70年代中期开始重视患者生活质量的评价，现今肿瘤患者的生活质量也在治疗中得到了越来越高的重视。美国国立癌症中心和美国食品和药品管理局已经认同改善肿瘤相关症状本身也是当前癌症治疗的一个有价值的目标[10]。生活质量的主要评价方式是标准化的生活质量量表（quality of life questionnaire，QLQ）。包括标准化的生活质量量表EORTC-QLQ、FACT-QLQ等。评价内容通常包括至少四个领域（region，或被称为维度），即躯体功能（或称生理）领域、心理（或情感）领域、社会（可包括家庭关系）领域和症状领域。

2 建立以辨证论治为中心的分阶段评价体系

随着医学模式的转变，目前肿瘤的疗效评价标准正在逐步由以WHO等实体瘤疗效评价标准为核心的传统评价标准向新的综合疗效评价标准转化，开始从注重瘤体的大小这一硬指标转向更加注重生存质量等软指标。这与中医“带瘤生存”的理念不谋而合。中医治疗肿瘤有防治肿瘤放化疗的毒副反应、提高肿瘤治疗的近期及远期疗效、提高机体免疫功能等功效[11]，能有效地改善患者生活质量，减少患者痛苦。

2.1注重症状评价 中医治疗肿瘤的疗效评价涉及很多因素，大致可分为瘤体缓解率、临床症状评价、生存期评价等。杨新中[12]认为，中医治疗肿瘤最好疗效（100）=最高的生活质量（30）+最长的生存期（30）+最大的肿瘤缓解率（30）+最小的治疗费用（10）。张健[13]提出恶性肿瘤的疗效公式：理想疗效=满意的生活质量+较长的生存时间+最高的肿瘤缓解率，并强调后者所谓的最高是有条件的，应当以前二者为基础。以牺牲患者生存时间特别是生活质量为代价，追求杀灭“最后一个癌细胞”，即使肿瘤完全消失，从伦理学角度以及临床实际来看，这种“疗效”也是毫无意义的。周岱翰等[14]对191例入组中晚期非小细胞肺癌患者进行中西医治疗分组，结果提示中医组症状改善程度均优于西医组，发热、胃纳、乏力、口干等症状的改善程度差异具有统计学意义，而肿瘤缓解情况，西医组高于中医组，且差异具有统计学意义。笔者认为，中医的诊断与治疗均以“辨证论治”为中心，中医治疗的临床疗效评价也不能脱离“辨证论治”这一理论基石，而“证”的变化是以症状的变化为判断标准，故中医治疗肿瘤的第一治疗目的及最大获益应为症状的改善，而这也应成为中医疗效评价的主体内容。

但在临床过程中，患者主观感觉与局部客观病灶或客观指标不一致、病灶大小（或有无）与生存期的不一致等现象依然阻碍着中医疗效评价体系的进一步完善。例如在肿瘤晚期的中医治疗过程中，患者的症状获得明显的改善，生存期也得到一定的延长，但瘤体并未缩小甚至有所增大，以瘤体缓解率角度评价应属治疗无效，但这明显不符合临床治疗的结果。当两种或两种以上评价要素结果有所矛盾时，评价权重如何偏倚，是一个值得思考并必须解决的难题。

2.2制定具有中医治疗特色评价量表 中医通过“辨证论治”在改善症状、整体调节方面有独特的优势，但在症状评估和辨证疗效的评价方面，缺乏公认的量化评估方法。林丽珠等[15]认为可在某些较为成熟量表，如WHOQOL等量表的基础上，加入中医特色的内容，并对量表的信度、效度和灵敏度进行再评价，实现较为准确地反映中医药的疗效。游捷等[16-17]采用EORT CQLQ-L C43和FACT-L两种量表及其症状子量表观察了102例原发性肺癌初次化疗患者。临床数据显示中药组患者生活质量得分明显高于化疗组患者，而症状子量表得分低于化疗组（提示症状减轻），证明中医药具有减轻患者症状、改善患者生活质量的临床疗效。从而也证明使用量表进行症状评估具有可行性，可以使中医药治疗肿瘤的疗效具体化、客观化、规范化和数字化。

虽然上述量表涵盖了患者生理状况、社会功能状况、心理状况及疾病相关症状等方面，与中医的“天人合一”、“整体观念”的理论体系具有高度的一致性，并将手足心热、口干口苦等部分中医症状纳入量表之中，但并未将中医辨证论治的诊疗体系融入其中，所以制定体现中医“辨证论治”治疗特色的评价量表将是中医治疗肿瘤疗效评价关键。

在辨证论治融入中医症状评估量表的过程中，必然涉及到证候的分型，但不同的医家对肿瘤证候的分型往往都有自己的看法。这种辨证的不统一性与证候本身的复合性给中医证候引入中医疗效评价带来极大的不便与困难。而证候要素的引入，可以将繁复多样的病证特征简约清晰地表达出来，进而规范证候相关名称与分类。证候要素[18]即是指构成证候类型或证候名称的最基本因素。其分为病位证素（如心、肝、脾等）及病性证素（如气滞、气虚、血虚等）两大类，一个完整的证型或证名是由病位证素+病性证素而构成。

将证型融入中医疗效评价不仅仅是为了体现中医特色，更是为了从中医证型的动态变化过程中找出证候要素与肿瘤预后之间的规律，从而使证候要素成为中医治疗肿瘤预后的独立性指标。孙红等[19]通过统计对比中医证型及乳腺癌预后因素提出乳腺癌中医辨证分型中血瘀证的患者C-erb-B2蛋白阳性率高，提示血瘀证乳腺癌预后不良。沈敏鹤等[20]对487例大肠癌患者进行了随访，提出大肠癌阴虚证的患者预后差，单纯气虚证的病例预后相对较好，阴虚证、单纯气虚证可作为大肠癌预后的预测因子。

但现今有关肿瘤证候的研究，由于条件所限，大多数都属于横断面研究，并未将中医证候动态变化的过程纳入研究。中医证候的相互转化对预后的影响仍属于尚在探求过程中的未知领域，将是未来证候研究的主要方向。

2.3注重分阶段评价 2006年，WHO将肿瘤定义为一种可以治疗、控制、甚至治愈的慢性疾病，在疾病漫长的治疗过程中，患者的体质、病灶的大小、治疗的方案甚至治疗目的都处在一个动态的、有迹可循的变化过程中，所以中医治疗评价在注重症状改善的同时，应关注不同治疗阶段患者相应治疗相关要素的疗效评价。

郭勇[21]提出肿瘤的中医治疗可以分为4个不同阶段，分别为：围手术期、辅助放化疗期、随访观察期及晚期姑息治疗期。针对不同阶段，中医治疗有不同的治疗意义：对围手术期的患者提高对手术的耐受性，促进术后恢复，调节免疫功能，为后续治疗做好铺垫；对辅助放化疗期的患者起增敏、减毒作用，并能提高化疗的通过率；对随访观察期的患者防止肿瘤复发、转移，延长无瘤生存期；对晚期姑息治疗的患者起提高生存质量，延长生存期等作用。

根据治疗目的的变化，对患者疗效评价因素也应进行相应地调整，在注重症状改善的同时，对于围手术期的患者我们应更注重于他们对手术的适应性及术后的恢复情况，辅助放化疗期的患者则应更注重于肿瘤缓解率，辅助化疗毒副反应，辅助放化疗的通过率；对于随访观察期的患者应关注患者的生活质量与无进展生存期，晚期姑息治疗期患者评价关注的重点是更长的生存时间与较高的生活质量。

3 小 结

在现代肿瘤治疗过程中，中医已逐渐改变了自己的地位，从大剂量的破瘀散结药缩小病灶逐渐转向与现代医学相结合，以达到提高临床疗效、减少治疗毒副反应、改善病人生存质量及延长生存期的治疗目标。但在与手术、放疗、化疗、生物治疗等诸多现代治疗手段结合的过程中，如何正确衡量中医疗效在中西医联合治疗过程中的疗效权重将成为中医治疗肿瘤疗效评价的新的问题。

中医治疗的有效性是中医药作为一种干预措施存在和发展的前提，其疗效必须用人们认可的指标来加以证实。中医治疗肿瘤是肿瘤内科治疗的有机组成部分，并非孤立的存在，在临床疗效评价的过程中，不能完全忽视现代医学的疗效评价标准。在现代医学较为成熟的评价体系中融入中医特色的评价要素，创立以症状改善为中心，以症状评估量表等为主要评价手段，充分体现中医“辨证论治”治疗特色并拥有中医独立预后指标的分阶段评价体系，这是一个需要我们不断探索、不断完善的过程。

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修回日期：2014-03-30

2014-02-27