SYMPLICITY HTN-3 后时代，经皮导管消融去肾交感神经术治疗顽固性高血压路在何方?

蒋雄京 董徽

顽固性高血压是一种特殊类型的高血压，在应用包括利尿剂在内的3 种或以上的足量降压药后血压仍难以达标或至少需4 种降压药，血压才能达标，可导致严重的靶器官损伤和心血管风险，治疗十分棘手［1］。近年来，一项前瞻性队列研究和随机对照研究表明，经皮导管消融去肾交感神经术(RDN)对于部分顽固性高血压患者具有显著持久的降压作用，且很少发生严重的操作相关不良事件，为顽固性高血压患者的血压管理带来新的曙光［2-4］。SYMPLICITY HTN-3 是一项多中心、前瞻性、随机对照研究［5］，样本量扩大到500 余例;对照组仅接受肾动脉造影检查，治疗组使用美敦力Symplicity 导管系统进行RDN 治疗。结果显示，Symplicity 导管系统治疗顽固性高血压患者安全，但未达到预期的主要临床终点(即术后6 个月两组间血压下降未达到显著性差异)。这项结果令人震惊，阴性结果是由治疗理念、治疗环节亦或治疗器械导致的吗?明确这些问题对于未来开展RDN的临床研究至关重要。因此，在该研究最终结果(终点指标、亚组分析等)公布后，有必要对目前RDN 研究存在的问题和SYMPLICITY HTN-3 后时代RDN 的研究方向做一评述，以期为该技术未来的研究提供参考。

1. 治疗理念:RDN 的理论基础是否有问题?

虽然交感神经过度激活是高血压发病的重要机制及干预靶点之一，但原发性高血压的发生和维持涉及多种机制，针对任何单一机制的药物或技术不可能彻底治愈高血压。因此，对RDN 抱有过高的不切实际的期望是不应该的。药物治疗仍是高血压治疗的基石，不要奢望一劳永逸地摆脱药物治疗。人体交感神经末梢到处存在。肾交感神经升高血压的作用有多大?所有顽固性高血压是否均与肾交感神经过度兴奋有关?目前，RDN 治疗顽固性高血压的入选标准是否简化了交感神经兴奋导致高血压发生的机制?RDN 的目的在于抑制肾交感神经过度兴奋，因此，需要寻找能在术前评估肾交感神经是否存在过度兴奋的方法及鉴别手段。如患者存在心率加快、代谢亢进，仅凭临床表现很难确定是否存在交感神经过度兴奋，因为心功能障碍、缺氧、甲状腺功能亢进、贫血等均可导致心率加快。临床上需要更客观的手段评估肾交感神经是否过度兴奋。24 h 儿茶酚胺的代谢总量、肾去甲肾上腺素溢出率和直接测量肌肉交感神经放电频率都是可考虑的方法，但应用繁琐，临床可操作性及推广性受到质疑，需探索更合理有效和简便的方法评估肾交感神经兴奋在顽固性高血压患者发病过程中是否发挥了重要作用。同时，其他升高血压的代偿机制或全身交感神经反馈机制可能影响RDN 的疗效，使其降压效果不能持久。然而，目前尚缺乏评估这些反馈机制在RDN 后起调节作用的研究，这也将是未来需要研究的问题之一。总之，RDN 只是阻断肾交感神经的支配，对于引起并维持血压升高的其他机制并无治疗作用，且主要适用于肾交感神经过度兴奋引起的高血压，尤其是多种降压药不能有效控制的高血压;不能彻底治愈高血压，部分顽固性高血压患者如果不存在肾交感神经过度兴奋，就会出现对该技术完全无反应，且目前的入选标准并不具备预测肾交感神经过度兴奋的能力。譬如SYMPLICITY HTN-1 和HTN-2 研究［2，6-7］随访12 个月显示，13% ～21%患者收缩压下降不足10 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)。另一项研究亦发现7.1%患者12 个月随访显示，RDN 治疗无反应［8］。因此，找到评估肾交感神经活性的可靠方法，明确肾交感神经的兴奋性与高血压的关联程度，探讨其他升高血压的反馈机制在RDN 术后的代偿程度，才能真正确立RDN 的治疗理念，科学优化RDN 的入选标准，确切预测RDN 的降压疗效，使RDN 成为科学有效的治疗方法。

2. 治疗环节:规范化是否有问题?

目前，已发表的RDN 临床前动物实验资料尚不详尽，RDN 前后肾交感神经的生理、生化、组织解剖的改变，以及肾交感神经损伤后中远期效应尚未完全明了，致使术者行RDN 治疗存在一定盲目性［9］。RDN 涉及到很多学科，高血压专科医师负责对顽固性高血压的鉴定、入选和随访，并确保患者的配合和治疗依从性，对结果有重大影响;影像学专科医师负责对肾动脉解剖进行评估，确保入选患者的解剖适合行RDN 并指导导管消融的操作;介入专科医师则负责对导管的操作及并发症的处理，其经验直接影响导管消融是否成功。只有各个治疗环节都达到标准才能保证治疗过程完美，判断手术是否有效。RDN 作为一项新兴技术，且尚处于探索阶段，需积累一定的临床经验(术前患者的筛查和评估、肾动脉造影和RDN 术操作、围术期管理及术后随访等)。参加SYMPLICITY HTN-3 研究多家医院并无RDN 经验，这是SYMPLICITY HTN-3 研究结果遭到质疑的原因之一。因此，进行RDN 临床研究的单位应对行RDN 的各个环节加以规范［10-11］:首先要有评估顽固性高血压的合格专业团队和核心实验室，同时对从事RDN 操作的介入医师有准入要求，且参加RDN 研究的医院伦理委员会或相应的管理部门应严格监管本单位的RDN 治疗工作。总之，只有在相关临床规范的指导下，保证RDN 实施的各个环节都达到标准才能保证治疗过程完美，使RDN 疗效得到客观科学的评估。

3. 治疗器械:导管消融去肾交感神经效果是否有问题?

SYMPLICITY HTN-3 研究使用的Symplicity 导管系统是目前应用最广泛的RDN 专用设备。但该器械存在不足:导管仅有单个电极，每次只能对1 个部位进行消融，手术耗时较长;若肾动脉迂曲，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋型消融;因射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，可能难以损伤深部的交感神经。因此，器械因素也是SYMPLICITY HTN-3 研究结果受到质疑的一个原因。需要指出的是，目前国内外有些单位采用心脏导管消融的大头导管进行RDN，其导管直径为5 ～8 F，射频能量为15 ～40 W，头端形状为心腔内操作设计，如此高能量在很小的肾动脉内传递，可能造成肾动脉内膜大面积损伤，从而引起急性血栓或肾动脉狭窄，该做法有很大危险，实不可取［12-13］。因此，研发机构除进一步完善单极肾动脉导管消融专用导管系统的设计外，开发其他更安全、更方便、更有效消融的RDN 器械，提高导管消融的效果是器械研发领域的未来方向。目前，已报道获得CE mark 批准的RDN 器械包括Vessix V2 系统、Paradise 系统、Oneshot 系统和EnligHTN系统等均有各自特点和初步临床验证结果［14］。不同的导管消融设备可能具有不同的消融效果，将对临床结果发挥不同的影响。

4. 总结

针对目前SYMPLICITY HTN-3 研究的有限信息，以下观点供大家讨论:(1)在SYMPLICITY HTN-3 研究人群中这种治疗并未比假手术组带来更多的降压效果，但需要更多的类似研究证实。(2)SYMPLICITY HTN-3 结果阴性可能有多种原因，①RDN 理念无效;②特定设备无效;③病例入选标准无效;④RDN 操作无效导致技术失败。在未获得具体分析结果前不能确定原因。(3)目前，这项技术在没有获得充分的循证医学证据以前，不应在临床推广使用，而是要开展规范化、科学化的临床研究，确保结果的科学性和可信性。(4)不能因为SYMPLICITY HTN-3 结果阴性，就全盘否认其他已有的RDN 研究结果，进而否定这项技术。总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活、降低血压水平的方法，仍有许多问题悬而未决，有必要进行深入研究。

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