造血干细胞凋亡机制的研究进展

邓晓莉 许 勇

成都中医药大学人体解剖与组织胚胎学教研室，成都 610072

造血干细胞(hematopoietic stem cells，HSCs)是一种从血液或骨髓中分离出来，具有无限或较长期的自我更新能力，并具有多向分化潜能，能发生程序性凋亡的原始造血细胞[1]。近期研究[2]发现，它们可以诱导分为肌肉细胞、神经细胞、肝细胞、心肌细胞等非造血系统的组织细胞，可望用于多种组织再生和创伤修复治疗，成为现代医学异军突起的重要方向，引起了医学各个领域的密切关注。研究发现造血干细胞凋亡主要受几组重要的凋亡相关基因及细胞因子调控，现将造血干细胞凋亡的机制研究进展综述如下。

1 凋亡基因与造血干细胞凋亡

1.1 Bcl-2家族(B-cell leukemia-2，Bcl-2)

近年来，在细胞凋亡调控中起重要作用的B细胞淋巴瘤/白血病-2家族蛋白的研究众多，Bcl-2被证实是最重要的有明显抑制细胞凋亡作用的基因。Bcl-2家族包括抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Al、Ced-9等)和促凋亡蛋白(如Bcl-rambo、Bid、Bax、Bak、Bad等)[3]。基因研究[4]表明Bcl-2与Bax在凋亡调控的作用相互独立。去除Bcl-2的BH4结构域可阻止凋亡抑制而二聚体化不受影响。去除Bax的BH3结构域亦不削弱其增加细胞对细胞毒剂的敏感性。因此，Bcl-2家族凋亡和促凋亡成员相互作用可能是通过结合一个共同的靶蛋白而非诱导二聚体构象调节细胞凋亡。

1.2 p53基因

在细胞凋亡过程中，P53蛋白起着至关重要的作用，它分为野生和突变两型。野生型P53是一个肿瘤抑制蛋白，其本质是一种核酸蛋白，它参与DNA的修复和复制过程，p53肿瘤抑制因子将来自细胞应激反应的各种信息，如DNA损伤、缺氧、核苷酸缺失等信号传递给相关基因以诱导细胞周期停滞和细胞凋亡[5]。P53调控细胞周期，G1期阻滞被认为是DNA复制之前为细胞损伤修复争取时间，从而避免基因损害遗传给子代细胞；G2期阻滞则可保证细胞有丝分裂过程中遗传物质分配的忠实性。DNA损伤若被修复，细胞周期恢复；如果损伤严重，细胞将凋亡[6]。

1.3 Fas基因

Fas为近年来研究较多的凋亡调控基因之一，Fas抗原及Fas配体(FasL)是介导细胞凋亡的一对膜蛋白，可溶性Fas(sFas)与FasL有很高的亲合力，起间接抑制凋亡的作用[7]。细胞在接收到经Fas传递的凋亡信号后，主要经2种途径引发细胞程序性死亡，据此将对Fas介导的细胞凋亡敏感的细胞分为2种：FasⅠ型细胞和FasⅡ型细胞。Ⅰ型细胞，如胸腺细胞，通过caspase途径转导凋亡信号；而Ⅱ型细胞，如肝细胞，通过线粒体膜电势的消失，线粒体膜通透性增高，细胞色素C释放，细胞色素C与Apaf-1、caspase-9前体形成凋亡体，进一步激活caspase-3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡[8]。

2 细胞因子与造血祖细胞凋亡

2.1 血小板因子4(platelet factor 4，PF4)

PF4是一种激活的血小板分泌的趋化因子，与多种细胞的生物功能有关。该因子对造血干细胞、肿瘤细胞及其他细胞有广泛的调节作用，能支持造血干细胞生长，降低细胞的化学敏感性、抑制细胞凋亡[9]。相关实验[10]表明PF4可以降低正常骨髓血干细胞对放、化疗的敏感性，抑制其凋亡。血浆PF4对早期干细胞/祖细胞，尤其早期巨核细胞增殖、分化有抑制作用，其抑制巨核细胞集落形成，停用PF4后巨核细胞即恢复增殖活性，而对HSC起保护作用。PF4对HSC的抑制作用是短暂的、可逆的[11]。

2.2 转化生长因子-β(TGF-β)

TGF-β是造血系统的双向调节因子，它既能抑制又能刺激造血祖细胞的生长。TGF-β在Fas诱导的细胞凋亡过程中起重要调节作用，炎症因子TNF-α可引起Fas表达增加及生长抑制，而加入TGF-β1可以使骨髓Lin-细胞表面的Fas表达下降并抑制Fas引起的生长抑制和凋亡[12]。大量体外和体内实验[13]证明TGF-β可以诱导多种细胞发生凋亡。TGF-β诱导的细胞生长受抑和凋亡与其作为肿瘤抑制因子的作用相关。在人体许多肿瘤中，无论是TGF-β受体突变还是其下游环节，总可以发现TGF-β信号传导途径的某个环节有不同程度的缺陷从而导致细胞异常增殖，所以TGF-β信号传导途径在诱导凋亡中起重要作用。

2.3 独立生长因子1(Gfi-1)

独立生长因子1是一种转录抑制因子，在细胞生长、分化、增殖、黏附、迁移及凋亡中起到非常重要的作用。研究[14]证实了Gfi-1不仅抑制细胞凋亡，也抑制细胞增殖。它可能通过抑制Bax的表达而抑制32 D细胞的凋亡。Gfi-1对造血干细胞增殖、生存和凋亡方面的影响是复杂的，甚至是相反和自相矛盾的作用，而这主要取决于细胞的类型和发展阶段。有关Gfi-1对32 D细胞增殖和活力的具体影响有待3 H渗透实验等进一步研究。

细胞凋亡是一种基本生物学现象，在多细胞生物的健康生存过程中扮演着关键角色，在生物体进化、内环境稳定，以及多个系统发育中起着重要作用，并且细胞凋亡发生紊乱与疾病的发生密切相关。毋用置疑，随着人们对造血干细胞凋亡机制研究的深入，很多疑难疾病会得以阐明，治疗策略得到改进，如对凋亡受抑的肿瘤细胞，可用Bc1-2反义核酸下调Bcl-2表达，增强肿瘤细胞对化疗的敏感性而提高疗效，为疾病治疗展示出新的前景。但是大家也要认识到，参与调节造血干细胞生存与凋亡的机制错综复杂，尚有许多问题有待阐明。

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