血尿酸水平与心血管疾病相关性的研究进展

李春艳 戴海龙 光雪峰

血尿酸水平与心血管疾病相关性的研究进展

李春艳 戴海龙 光雪峰

高尿酸血症； 高血压； 冠状动脉疾病； 心律失常； 心力衰竭

随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变和人口老龄化，近年来我国高尿酸血症（HUA）患者已达1.2亿人，成为继高血压、高血脂、高血糖之后的第四高[1]。过去人们一直认为，尿酸升高带来的主要问题是痛风性关节炎、痛风石及肾脏尿酸性结石的形成[2]。自1951年Gertler等[3]首次将尿酸描述为心血管疾病一个可能的危险因素后，60多年过去了，人们逐渐发现高尿酸血症与心血管疾病之间存在着一定的联系。流行病学调查和临床研究结果显示，尿酸水平的升高与原发性高血压（高血压）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭等心血管疾病密切相关，是上述疾病的独立高危因素[4,5]。尿酸代谢受饮食、药物、机体内环境等诸多因素的影响，其与心血管疾病的关联目前尚未完全清楚，本文就近年来高尿酸血症与心血管疾病相关性的研究进展作一综述。

1 尿酸的生物学特性

尿酸在人体内是嘌呤代谢的终产物，约2/3经肾脏排出。正常情况下，人体内产生及摄入的尿酸与排除的尿酸保持平衡状态，任何原因引起的尿酸生成增多和（或）排泄减少都会导致血尿酸浓度升高。在高尿酸血症形成过程中，内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。高尿酸血症形成的常见原因有以下两点：①尿酸生成增多：主要由外源性嘌呤摄入过多或嘌呤代谢过程中酶的缺陷所引起。②肾脏尿酸排泄减少，包括肾小球尿酸滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管尿酸分泌减少及尿酸盐结晶在泌尿系统沉积等[6]。由于女性绝经前后血尿酸水平受雌激素影响较大，一般认为男性和绝经后女性的血尿酸浓度＞420 μmol/L、绝经前女性的血尿酸＞360 μmol/L 为高尿酸血症[7]。

2 血尿酸水平与心血管疾病的流行病学资料

2.1 健康人群血尿酸与心血管疾病间的关系目前有大量有关健康受试者的前瞻性队列研究的资料，绝大多数研究表明升高的UA与心血管事件之间独立相关。其中美国国家健康和营养调查（NHANES I）[8]是描述美国人群的第一个流行病学研究，始于1971年，随访21年。研究结果显示，尿酸的升高与全病因心血管疾病和缺血性心脏病的死亡率显著相关。Strasak等[9，10]在校正了其他心血管疾病危险因素之后，也得到了相似的结论。Mazza等[11]研究还提示，尿酸是总体人群中老年受试者脑卒中的独立预报因子。

2009年芬兰公布了一项对无心血管病、肿瘤和糖尿病的1423名中年男性的研究，平均随访11.9年，期间有157人死亡，其中55人死于心血管病。这一研究结果引起了广泛关注[12]。我国台湾学者2009年对9万多名35岁以上健康受试者随访8.2年，研究证明高尿酸血症（血尿酸＞420 μmol/L）与全因死亡、总心血管病死亡、缺血性卒中和心力衰竭危险增加明显相关[12]。

2.2 心血管高危人群血尿酸与心血管疾病之间的关系

2.2.1 高尿酸血症与高血压 1879年Mohamed发现原发性高血压人群多数来自痛风家族，100多年来高尿酸血症与高血压的相关性得到了大量流行病学证实。Cannon等[13]的研究显示，在高血压人群中，未经治疗的患者合并高尿酸血症的约占25%；在使用噻嗪类降压药物的患者中，合并高尿酸血症的有50%；而75%的恶性高血压患者均有高尿酸血症。1972年Kahn等[14]第一次提出血尿酸水平的升高是高血压的独立危险因素，进一步证实黑种人和白种人患者血尿酸水平和收缩压呈线性相关。此后，多项以群体为对象的研究证明了血尿酸水平可以独立预测高血压的发生。Selby等[15]报道，高血压发病率随血尿酸水平增加而升高。Jossa等[16]在心脏研究中，对547名中年男性进行了12年随访，也证明了这一点，并发现血尿酸每增加59.84 μmol/L，发生高血压的危险增加23%。

目前关于尿酸和高血压相关性的干预性研究相对较少，且多在严格选择的患者当中进行。Feig等[17]将30例患1期高血压且合并高尿酸血症的青少年（11～17岁）随机分成应用别嘌醇和安慰剂治疗两组。治疗6周后发现，别嘌醇治疗组2/3患者血压恢复到正常水平，且血浆肾素活性显著降低；而安慰剂组只有1例患者血压恢复正常。这一现象支持了尿酸可能通过刺激肾素-血管紧张素系统发挥作用的假说，提示青少年早期高血压时，对尿酸敏感但对盐不敏感。随着疾病的进展，血管壁的内膜层和肌层发生变化，高血压变得对尿酸不敏感，却对盐敏感。Johnson等[18]的研究也表明，1期高血压以盐抵抗和正常或轻微下降的肾小球滤过率为特点，而2期高血压则以盐敏感、肾小动脉受损和肾的自调节能力下降为主要特点。Kanbay等[19]的研究也证明了这一观点。

2.2.2 高尿酸血症与冠心病 一项对234名绝经后女性的研究中发现，UA水平与颈动脉内膜增厚有显著的相关性，这种相关性独立于血压、血糖、血脂、血肌酐水平和利尿剂应用、吸烟等因素。Ha等[20]曾报道，尿酸可作为预测冠状动脉早期病变的指标之一。国内李方雄等[21]研究中亦发现，血尿酸水平与冠状动脉狭窄程度呈正相关。因此血尿酸是反映冠心病患者冠状动脉病变范围严重程度的一个重要指标，HUA不仅代表冠状动脉病变多，且预示粥样斑块具有更大的不稳定性，易破裂引发心血管事件。Lazzeri等[22]在对466例ST段抬高心肌梗死患者的回顾性分析中发现，血尿酸是其总病死率和住院病死率的显著独立预测因子。

虽然多数研究认为尿酸是冠心病的独立危险因素，但有些研究者认为HUA与非高尿酸血症人群相比，并存高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等多项心血管危险因素的比例较高，这些危险因素对尿酸与冠心病关系的研究结果都有影响。De Luca等[23]对1901例行冠状动脉造影检查的患者观察发现，血尿酸水平与冠心病的患病率和严重程度密切相关，而经过校正混杂因素的影响之后，血尿酸水平与冠心病之间并无明显相关性。Moriarity等[24]通过对13 504名健康中年人随访8年，也提出尿酸并非冠心病独立的危险因素。由此可见，尿酸是否为冠心病的独立危险因素还需要进一步研究，特别是尿酸在心血管系统病理生理机制方面的研究。但HUA是冠心病明确危险因素，并与患者冠脉造影显示的病变严重程度和病变支数密切相关，因此早期干预有可能降低急性心血管事件的发生，同时可防止和延缓冠状动脉病变的发生和发展[25]。

2.2.3 高尿酸血症与心力衰竭 迄今为止，HUA与高血压、冠心病等心血管疾病的发病与死亡密切相关已达成共识，但针对高尿酸与心力衰竭的相关研究为数不多。Anker等[26]用评估慢性心力衰竭预后包括代谢、功能和血流动力学状态的评估系统，对112例慢性心力衰竭患者进行研究，发现尿酸是慢性心力衰竭患者的独立预测因子，也是这一评估系统直接的代谢标志物。7年后Anker等进一步研究还发现，校正利尿剂等多种危险因素后，尿酸水平增高可预测慢性心力衰竭患者远期总病死率及是否需要心脏移植。2011年一项尿酸与心衰的荟萃分析认为，血尿酸＞420 μmol/L与心衰患者全因病死率密切相关[27]。

鉴于目前的大量研究证实，血尿酸水平与心衰的发生、发展、预后密切相关，因此多数学者认为有效安全地控制血尿酸可降低心衰患者的病死率。但这一观点在学术界并未达成一致。2010年Wu等[28]前瞻性研究发现，别嘌醇降低尿酸治疗并未改善心衰患者的预后。2011年智利的一项研究也发现，降尿酸治疗对治疗组心衰患者无明显获益[29]。目前尚无大型的临床试验研究得出降尿酸治疗可降低心衰患者的死亡率，改善预后。此外，国内高照等[30]对173例心衰合并HUA老年患者的住院病例资料进行回顾性分析提出，HUA的严重程度与心功能严重程度具有高度独立相关性。这与国外许多文献报道相符。研究还发现，合并高血压是心力衰竭患者尿酸水平的保护性因素，心衰治疗中应注重稳定血流动力学，控制血压不应过低。所以，目前心衰的治疗更加强调的是个体化。

2.2.4 高尿酸血症与心律失常 1987年Douglas在高尿酸血症和尿酸肾病一文中也指出，心脏有心律不齐，但没有心动过速和杂音存在[31]。20多年来国内外均有报道血尿酸水平与心律失常相关，但病理生理机制尚不明确，相关研究相对较少。近年来随着高尿酸血症与心血管疾病相关性的研究越来越深入，高尿酸血症与心律失常尤其是与心房颤动（房颤）之间的相关性引起了研究者的重视。2011年美国的一项研究发现，血尿酸升高可能增加日后发展为房颤的危险性[32]。2014年覃玉花等[33]选取280例CHF患者，其中房颤组82例，窦律组198例，通过对两组样本基本资料和所测临床数据进行比较，认为房颤的发生与血尿酸水平升高有关，这与Letsas的结论一致。有证据表明，血尿酸还与房颤患者血栓栓塞及脑卒中风险相关。Korantzopoulos等[34]提出，针对黄嘌呤氧化酶及尿酸代谢的药物如别嘌呤醇，有望作为房颤的上游治疗选择之一。但别嘌醇干预对房颤合并高尿酸血症临床疗效的研究目前还未见报道，有待进一步研究证实[35]。

3 血尿酸水平与心血管疾病的基础研究

鉴于上述流行病学资料证实血尿酸水平与心血管疾病之间存在独立而显著的相关性，国内外学者进行大量的实验力求在病理生理机制上做进一步的解释。主要归纳为以下几点：①抗氧化应激作用：氧化应激作用是导致动脉粥样硬化发生的重要原因。尿酸对人体有抗氧化和促氧化的双重作用，它能清扫过氧化物、羟基与氧自由基、螯合转移金属离子，能防止细胞外超氧化物歧化酶降解，使血管内皮处于正常的氧化还原态，对心血管有保护作用。但在其他抗氧化剂水平较低或尿酸水平较高时，尿酸又起到了促进氧的作用，促使血管功能紊乱，最终导致动脉粥样硬化等疾病[36,37]。②促进血管内皮功能异常：内皮功能在维持心血管稳态中起着关键作用，氧化应激反应是内皮功能损害的一个重要因素。多项动物实验证实，升高的血清尿酸水平可以损害血管内皮功能，而正常水平的尿酸对内皮功能无影响。③血管炎症作用：炎症是动脉粥样硬化发病的重要机制。血清尿酸可以激活白细胞对内皮细胞的黏附，并且和体内一系列炎症因子水平呈正相关，具有促炎功能，从而促进动脉粥样硬化的发生与发展[6]。④促进血管平滑肌细胞增生：Rao等[38]在体外的细胞实验中发现，尿酸能促进主动脉血管平滑肌细胞增生。2001年，Corry等[39]的动物实验显示，血清尿酸通过刺激肾素-血管紧张素系统促进平滑肌增生，并且这一作用是血压非依赖性的。

4 结语与展望

尽管目前许多流行病学研究证实高尿酸血症与心血管疾病的关系密切，尿酸可以作为心血管疾病发生发展的独立危险因素，是反映心血管疾病严重程度的重要指标，但两者的因果关系尚不十分明确。是否控制血清尿酸能降低心血管事件，是否血尿酸降到一个最适水平就不再增加心血管疾病的危险等相关研究资料现在还很少，还有待于大规模的实验研究和临床干预试验加以论证。

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The progress on the research of the relationship between serum uric acid and cardiovascular disease

Hyperuricemia； Hypertension； Coronary atherosclerotic heart disease； Arrhythmia； Chronic heart failure

国家自然科学基金（项目编号：81360037）；云南省自然科学基金（项目编号：2012FB009，2013FZ284）

650051 云南省昆明市，昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科

光雪峰，E-mail：gxfdkm@163.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.12.021

R54

A

1672-5301（2014）12-1136－04

2014-10-31）