我国骨关节结核诊治的回顾与展望

秦世炳

作为全球结核病高负担国家之一，我国结核病防治工作面临新的挑战和机遇。一方面，结核病患病人数依然巨大，耐药结核病疫情严峻；而危害极大的肺外结核尤其是骨关节结核亦面临高发病率、治疗效果差的严重问题； 另一方面，国家对结核病防治的重视程度日益提高。2011年，《国务院办公厅关于印发全国结核病防治规划(2011—2015年)的通知》(国办发〔2011〕53号)，为下一步我国的结核病防治事业指明了方向；对肺外结核的诊治也提出了很高要求，同时也迎来了机遇。肺外结核特别是骨关节结核的诊断治疗，早在建国初期就已经引起业界的重视，经过50多年结核病防治界医务工作者的努力，取得了一定的成绩，为数以万计的患者带来福音，同时为骨关节结核诊疗事业的进一步发展奠定了坚实基础。

骨关节结核的治疗随着抗结核药物的发现以及临床应用研究逐渐规范和完善，而手术治疗经历从无到有和飞速发展阶段；在20世纪90年代末以后，随着骨科内植入器材的逐步完善，骨科手术技术尤其是脊柱外科技术的进步，骨关节结核手术技术发展到今天呈现出百花齐放的繁荣状态。但问题随之出现，我们今天是否正在过度使用自己手里掌握的技术？在新技术的干预下，我们是否真正了解骨关节结核这种疾病的自然转归？笔者试图从实验室诊断技术的沿革、药物治疗及手术治疗的变迁上，回顾我国骨关节结核诊治的历史与展望未来的发展。

骨关节结核的发病特点与诊断

1974年天津医院骨科对于骨关节结核的发病特点及诊断治疗做了详细的总结和描述[1]，以后虽有多个版本的认识但都比较片面，缺乏统一的全国范围详细的流行病学调查(简称“流调”)和总结。1974年认为骨关节结核好发于儿童与青少年，1980年以来，随着人们劳动压力的提高和社会因素，特别进入21世纪以后，发病年龄在逐渐后移。首都医科大学附属北京胸科医院住院手术患者统计(2001—2010)：儿童(0～14岁)骨关节结核患病率9.5%(272/2860)；老年人(65岁以上)患病率14.7%(420/2860)。骨关节结核是一种继发性结核病，我国原发病灶多为肺结核。骨关节结核可以出现在原发性结核的活动期，但大多发生于原发病灶已经静止，甚至痊愈多年，待机体的抵抗力下降，如外伤、营养不良、过度劳累、糖尿病、大手术等诱发因素，都可以促使潜伏的结核分枝杆菌活跃起来而罹患骨关节结核。

骨关节结核的诊断金标准为病理诊断，这是亘古不变的标准，但由于各种原因致可疑诊断增多，病理诊断的金标准受到挑战，而现在临床诊断仍然需要一定的临床经验才能确定。虽然实验室和影像学诊断技术较之30年前不可同日而语，但由于骨关节结核的发病特点，相当一部分患者可能待疾病进展到影像学检查出现典型表现时才能确诊，但此时骨关节结核患者病情多已经是晚期了。虽然实验室检查技术和影像学技术都在不断提高，但能够确定的早期诊断仍没有一个明确的指标或标准；再则，基于国内医疗体系现状，绝大部分患者早期就诊于综合医院骨科，而普通骨科医生对骨关节结核的认识和经验不足，加之相关检查的缺乏，不能够及时做出诊断，导致延误患者病情。能够确诊的患者大部分病程超过3～6个月，若手术选择不当，相当部分患者可能出现医原性加重状况。

实验室诊断技术在骨科的应用

在今天仍缺乏有效的疫苗控制结核病的情况下,如何利用实验室诊断技术发现患者并进行合理治疗，从而切断传播途径成为控制结核病策略中的重要环节。虽然结核病是因感染结核分枝杆菌所致，但做到临床确诊所有结核病患者并非易事。仅凭病史、体征和影像学检查，要将骨关节的结核分枝杆菌感染与其他细菌引起的化脓性感染和真菌感染、尤其是低毒力菌株感染，以及原发性、继发性肿瘤区别开来非常困难，常常需要一些实验室诊断技术的辅助。

一、血常规、血红细胞沉降率

这是最原始的检测手段，虽然起不到关键作用，但对于观察和检测疾病不可或缺；骨关节结核患者可有轻度贫血，白细胞一般正常，混合感染时白细胞及中性粒细胞计数增多；血红细胞沉降率在结核活动期明显增快，可用于判断病变的活动度和对疗效的评价。

二、细菌学检查

1.涂片染色镜检：操作简便，但对样本浓度要求比较高，含菌量在5000～10 000个/ml才可检出阳性[2]。骨关节结核标本染色镜检阳性率远低于肺结核[2-10]。标本的采集、涂片和染色方法，显微镜的类型及操作人员的技能水平均可影响检查结果[3-5]。

2.分枝杆菌分离培养和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)：目前根据培养基分为3种培养方法：固体培养基法、液体培养基法和固-液双相培养基法。固体培养基，如罗氏培养基(Löwnstein-Jenson培养基，L-J培养基)和改良L-J培养基，可直接观察菌落的形态并做细菌鉴别、对抗结核药物的药敏试验；但培养时间长，常需1～2个月才能获得结果，不能及时指导临床治疗。液体培养基，如 Middlebrook 7H9，能将培养时间缩短至2周以内，但菌落形态无法由肉眼直接观察出来，尤其是污染菌与结核分枝杆菌鉴别困难，有时需涂片染色镜检来判断是否有结核分枝杆菌生长。固-液双向培养基以液体培养基为基础快速培养结核分枝杆菌，再分离纯化液体中的菌落在固体培养基上观察菌落形态，既能发挥液体培养基培养时间短的优点，又保留了固体培养基可直接观察菌落形态的特点[1-9]。

三、免疫学检测

由最早的皮肤结核菌素试验(TST)-PPD[4-5]，到结核分枝杆菌抗体测定(IgG、IgM和IgA)、单纯的结核抗原检测[2，6,8]，经历了60多年的历程。作为结核病诊断、观察病情进展的指标，由于缺乏高敏感度、特异度的结核抗体、抗原检测试剂，决定了其特异性差；而由于受机体的免疫功能和状态等影响，使得检测的准确性大打折扣，而且还难以区分结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌感染，以及活动性结核病，因此缺乏较高的诊断价值；而近年来推出的γ干扰素释放试验[6,11-17]，比TST对结核病的辅助诊断有更高的敏感度及特异度，而且不受卡介苗接种和大多数环境分枝杆菌的影响；但是，使用上还是有着诸多问题和局限性，值得进一步研究。

四、分子生物学检查

1.PCR测序：是分枝杆菌鉴定的金标准，确定分枝杆菌的菌群，但容易发生交叉污染，假阳性率较高[2,18-19]。

2.基因检测技术：对结核病及耐多药结核病(MDR-TB)具有较高的诊断价值，可指导抗结核药物的选择。(1)GeneXpert Mtb/RIF：2 h即能鉴定是否为结核分枝杆菌，以及是否存在利福平耐药，同时还能鉴定少数几种非结核分枝杆菌。(2)Hain探针检测新技术：9 h内即能鉴定结核分枝杆菌复合群与龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等13种常见非结核分枝杆菌，同时确定是否对异烟肼、利福平耐药[2，20]。另外器官移植、艾滋病、人口老龄化、耐药结核分枝杆菌、L型结核分枝杆菌的发现等对结核病的诊断和治疗提出了新的要求，也给我们带来了更大的挑战。

五、病理学检查

病理标本可通过穿刺活检、手术等方法取得，取材部位、标本量的多少和切片的制作工艺等均可影响病理学检查的准确性。结核病发生在不同部位、不同阶段，甚至不同患者时其病理表现各不一样：(1)早期或病变恶化时，以渗出病变为主，表现为浆液性或浆液纤维素性炎症。(2)在患者感染的菌量少、毒力低或机体免疫力较强时，以增生病变为主，表现为结核结节(结节性肉芽肿)的形成，为结核病的特征性病变。结核结节由类上皮细胞、朗罕(Langhans)细胞、淋巴细胞和少量成纤维细胞构成。当机体超敏反应强时，结核结节中央可发生干酪样坏死。(3)在患者感染的菌量多、毒力强、机体免疫力低或超敏反应强烈时，以坏死病变为主，典型表现为干酪样坏死。渗出、增生与坏死这几种反应常常同时存在，以其中一种状态为主，另外又可以相互转化。近年来耐药结核分枝杆菌的出现和抗生素的不当使用，使结核病的病变组织形态变异很大，出现了大量形态学改变不典型的患者，与其他肉芽肿性疾病鉴别困难[2]。

骨关节结核的药物治疗

一、抗结核药物治疗

目前，骨关节结核化疗方案按疗程长短可分为标准化疗、短程化疗等，但是关于其药物配伍、疗程长短等尚没有统一的界定。

1.标准治疗方案：抗结核药物问世后，经过多年临床应用和疗效观察研究，逐渐形成了骨关节结核的标准化疗方案。即异烟肼300 mg+利福平450 mg+乙胺丁醇750 mg+链霉素750 mg每日一次联合用药，强化治疗3个月后停用链霉素；继续用异烟肼+利福平+乙胺丁醇 9～15个月，总疗程12～18个月。

2.短程化疗方案：近年来，随着杀菌和抑菌类抗结核药物的应用，出现了使骨关节结核的化疗疗程缩短至6～9个月的短程化疗方案。其整个治疗过程分为强化期和巩固期：强化期3个月，建议用5种或5种以上药物；巩固期为疗程的后3～6个月，建议用3种或3种以上药物。推荐的化疗方案为3HREZS(O)/3～6HRE。最近有作者报道有总疗程6个月以下的超短程化疗。但因为报道为小样本回顾研究，缺乏大样本循证医学研究，应该持谨慎态度，可能会导致病灶复发及耐药菌株的产生。

3.耐多药骨关节结核的治疗：耐多药骨关节结核指至少对异烟肼和利福平耐药的骨关节结核。作为WHO发布的全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一，骨关节结核的耐药在我国亦不乐观；而现在对于耐药骨关节结核国内尚无统一固定的化疗方案，因此应考虑骨关节结核患者的特点，制定个体化的抗结核治疗方案。在治疗上可借鉴耐药肺结核的治疗经验，同时兼顾骨关节结核的病变特点。笔者建议：(1)一线用药时间达到或超过3个月而仍未控制病情者，应从二线抗结核药物或其他有抗结核作用的抗生素中选择用药；(2)坚持联合用药的原则，包括3种敏感药或未曾使用过的药物，强化期由5种以上药物组成；(3)强化期需延长到3～6个月，疗程延长到24个月以上；(4)另外，对可疑耐药者，术前或术中取标本必须行结核分枝杆菌培养和药敏试验，常规做耐药基因检测等。

二、骨关节结核局部用药和载药的研究

由于目前的抗结核药物一般疗程较长、不良反应较大，如能通过改变现有的抗结核药物的剂型，达到药物控释和局部浓聚的目的，则对减轻药物的不良反应，增加临床使用范围，具有特别重要的意义。秦世炳等[21]报道人工骨载药(用硫酸钙人工骨载利福平)，得到一定的治疗效果，虽然仍需大样本的研究来加以证实，但为开展新的给药方式提供了思路；另外李大伟等[22]报道β-磷酸钙异烟肼缓释材料制备的研究，虽然需要继续增加研究，但给出了很好思路，将来在抗骨关节结核药物的靶向给药、药物控释及缓释等研究领域具有广阔的应用前景。

三、抗骨关节结核药物的研制进展

目前在临床上研究应用了如下几类抗骨关节结核药物。

1.大环内酯类抗生素：近年来发现，抑制细菌蛋白合成的代表药物如红霉素或克拉霉素，许多难治性骨关节结核、感染细胞壁缺损的L型结核分枝杆菌等，易于发挥良好的抗菌作用。

2.氟喹诺酮类药物及其衍生物：是作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶，致使结核分枝杆菌染色体上的DNA链断裂，并抑制DNA旋转酶A亚单位，从而抑制DNA的复制、转录，达到抗结核的目的，与其他抗结核药不产生交叉抗药性，另外临床试验亦证明，环丙沙星和氧氟沙星均具有杀灭结核分枝杆菌的良好效果，并与异烟肼、利福平、链霉素等联合应用有相加疗效。

3.其他类抗骨关节结核药物：近年发现的各种细胞因子[如干扰素(interferon,IFN)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等]、糖皮质激素(如泼尼松和地塞米松等)对结核病都有治疗和辅助治疗作用，但应加强对这些药物的药性和不良反应研究。以上药物在治疗中只是辅助作用，对其疗效期望值不高。

骨关节结核手术

骨关节结核的手术方法经历了时代的变迁，特别是复杂、疑难的脊柱结核大手术经历了4个里程碑式的阶段。

1.单纯病灶清除术：20世纪50年代方先之等[23]首先提出单纯病灶清除术，成为骨关节结核的手术治疗的基本手段；特别是脊柱结核手术治疗，方法简单、缩短疗程，开创了手术治疗骨关节结核的先河。但由于早期的治疗仍倡导以休养为治疗理念，需长期卧床；另外脊柱稳定性，以及畸形无法解决，对现在来说只是个姑息手术，仅适用于体质弱不能耐受大手术、没有合适药物的严重的多耐药患者，或者以单纯脓肿为主的骨关节结核患者。

2.病灶清除术、椎间植骨融合术：20世纪60年代，Hodgson和Stock[24]在病灶清除的基础上，首创椎间植骨融合术，被誉为“香港术式”，曾作为脊柱结核手术治疗的金标准。但是，仍然存在对于畸形患者术前需要长时间的牵引、术后仍没有合理支撑、局部稳定性不足、术后长时间卧床、畸形矫正不足等缺点。

3.早期的一期或二期前、后路病灶清除+椎间植骨融合：20世纪80年代，为解决上述缺点，开展了前路病灶清除、椎间植骨，一期或二期使用前、后路内固定，增加了病变节段的稳定性，有效地防止了术后后凸畸形的发生；并可维持脊柱生理曲度，内固定与病灶隔离；其安全疗效已得到肯定，应用比较广泛。国内多家杂志报道的脊柱结核内固定术在脊柱结核治疗中应用，取得了很好的治疗效果，但仍存在创伤大、手术时间长、手术技术以及同行间对内固定应用的怀疑等一些问题。不过，该术式在临床的应用，对促进脊柱结核手术水平的发展，起着深远的影响。

4.一期病灶清除、植骨，前或后路内固定：2000年后，随着内植物的快速发展和对结核分枝杆菌特点的深入研究，结核分枝杆菌和钛合金的很好兼容性，为病灶区使用内固定提供了高安全性和有效性；同时由于临床大量的应用与报道，被医务工作者逐渐接受。该种一期手术方法可以有效地尽量清除病变的结核组织，重建脊柱及关节的稳定性，防止术后畸形矫正的丢失和最大幅度恢复关节功能；同时手术和麻醉时间缩短、创伤少，有利于患者恢复。但由于受医院条件、个人技术条件和手术难易程度等限制，有一大部分医院、特别是结核病专科医院的内固定技术需要进一步提高。

随着科技的发展和人们对骨关节结核认识的提高，到底是选择前路、后路、前后路联合和分期手术，应综合分析患者的病情、医生的习惯和医院条件等，根据个性化治疗方案选择最佳手术方案[25]。许建中、秦世炳等带领的团队[26-30]对颈椎、胸椎、腰椎、骶椎等部位的入路方式、前后路手术方法、手术时机及手术适应证做了大量的研究，并做了一些交流和讨论，在业界取得了一定的认知度，但仍存在争议。

当前的任务和近期的工作重点

骨关节结核由于患病率低，各级诊疗机构均可诊治，导致流行病学资料统计困难。希望在信息技术蓬勃发展的今天，我们能够借助大数据潮流的东风，做好全国骨关节结核基线数据的调查与统计工作，为日后骨关节结核防治工作的深入开展打下坚实基础。同时，希望借助中国防痨协会结核病临床专业委员会骨关节结核学组成立的契机，集合国内有实力的医院与资深专家教授的影响力，从多中心研究数据的统一收集开始，为最终建立全国共享的骨关节结核患者诊疗、科研与教学数据库走出坚实的一步。

由于骨关节结核早期确诊困难，以及随之造成的复杂病情患者多见的特征，临床医生难以较快积累经验，有必要在国内有实力的专科医院和综合医院骨科之间及早开展多中心的临床科研及诊疗协作，制定及修订符合中国特色的骨关节结核诊疗指南。20世纪末人工关节置换及脊柱内固定技术带来的骨科技术革命为骨关节结核的手术治疗打开了一扇光明的窗户，我国把握住了这一波技术革新的脉搏，为国内骨关节结核诊疗专业的发展作出了重要贡献。但随之也带来了一系列的问题，比如人工关节置换适应证选择，脊柱内固定技术具体操作规范的细化等均有待于学者们集思广益、去粗取精地深入进行细致研究。另外，随着3D打印技术在骨科领域的应用，我们迎来了骨关节结核患者个人定制内植入物时代。随着我们致力于这方面的研究和付出，国家与社会各界的重视，以及还将不断进行的材料、手术方法、检测技术等的革命，将助力骨关节结核诊疗专业的蓬勃发展。

总之，随着技术变革与医学理念的不断革新，我们骨关节结核诊疗领域的工作需要迎头赶上。在追逐世界先进潮流的同时，立足于国内现状，做好日常诊疗工作，开拓科研新领域，并培养新一代的年轻医生。为此，我们将奋斗终生。

[1]天津医院骨科. 临床骨科学(2)结核.北京：人民卫生出版社，1974：1-291.

[2]张贺秋，赵雁林. 现代结核病诊断技术. 北京：人民卫生出版社，2013： 47-120.

[3]吴雪琼.骨关节结核的菌种鉴定和耐药分析. 中华外科杂志,2007，45(18):1244-1245.

[4]Zumla A,Raviglione M,Hafner R,et al.Tuberculosis.N Engl J Med, 2013,368(8):745-755.

[5]屠德华.结核菌素试验的应用. 中国防痨杂志，2001，23(2)：123-125.

[6]周樱，徐玮，钱厚明. 影响痰涂片抗酸杆菌检出率的因素探讨.中国防痨杂志，2007，29(5)：460-461.

[7]Young DB, Perkins MD, Duncan K, et al. Confronting the scientific obstacles to global control of tuberculosis. J Clin Invest, 2008,118(4):1255-1265.

[8]Jia H, Pan L, Qin S, et al. Evaluation of interferon-γ release assay in the diagnosis of osteoarticular tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis,2013,76(3):309-313.

[9]刘庆福，刘予东，严秀丽. 痰模型及目测涂片法检测抗酸杆菌的比较研究.中国防痨杂志，2012，34(6)：364-368.

[10]张登才，刘斌，张丽华，等. 抗酸染色在结核病病理诊断中的价值.中国防痨杂志，2014，36(4):274-278.

[11]Lawson L, Emenyonu N, Abdurrahman ST，et al. Comparison ofMycobacteriumtuberculosisdrug susceptibility using solid and liquid culture in Nigeria. BMC Res Notes,2013,6:215.

[12]Feyzioglu B, Dogan M, Sanli OO, et al. Comparison of the performance of TK system with LJ and MGIT methods in the diagnosis of tuberculosis. Int J Clin Exp Med,2014, 15,7(4):1084-1088.

[13]李强，赵冰，夏辉，等. 结核分枝杆菌特异性蛋白(TB-SA)抗体检测试剂在结核病诊断中的应用研究.中国防痨杂志，2013，35(9)：693-696.

[14]闫国蕊，王勇鸣，杨萍，等. 结核抗体联合检测对结核病诊断价值分析. 中国防痨杂志，2013，35(4)：286-287.

[15]熊勇超，侯月云，赵建忠，等. γ干扰素释放试验在检测结核分枝杆菌潜伏感染中的应用.中国防痨杂志，2012，34(9)：613-616.

[16]葛燕萍，肖和平. γ干扰素释放试验与结核菌素皮肤试验辅助检测肺外结核病的比较. 中国防痨杂志，2014，36(3)：194-197.

[17]董伟杰，秦世炳，赵立平，等. 骨关节结核各类标本进行结核分枝杆菌培养与PCR检测的阳性率结果分析. 中国防痨杂志，2014，36(1)：46-48.

[18]张娟，蒋俊，张红，等. MGIT960与罗氏培养法在结核分枝杆菌培养及药敏试验中的对比分析. 中国防痨杂志，2011，33(6)：361-365.

[19]Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med, 2010,363(11):1005-1015.

[20]尹青琴，焦伟伟，孙琳，等. Xpert结核分枝杆菌/利福平试验对结核病及耐多药结核病诊断价值的Meta分析. 中国循证儿科杂志，2012，7(5)：341-348.

[21]秦世炳,董伟杰,范俊,等. 医用含利福平的CaSO4颗粒在骨关节结核治疗中的应用.北京医学,2012,34(12):890-893.

[22]李大伟,马远征,杨飞，等.β-磷酸三钙/聚乳酸-聚羟基乙酸/异烟肼缓释材料制备与分析.中国防痨杂志,2013,35(5)：309-313.

[23]方先之，陶甫，尚天裕，等.骨关节结核病灶清除疗法：941例临床报告.中华外科杂志,1957,5(2):31-71.

[24]Hodgson AR, Stock FE.Anterior spinal fusion a preliminary communication on the radical treatment of Pott’s disease and Pott’s paraplegia.Br J Surg,1956, 44(185):266-275.

[25]Pu X, Zhou Q, He Q, et al. A posterior versus anterior surgical approach in combination with debridement, interbody autografting and instrumentation for thoracic and lumbar tuberculosis. Int Orthop,2012,36(2):307-313.

[26]许建中.对脊柱结核手术指征和手术方式的再认识.中国脊柱脊髓杂志,2006,16(12):889-890.

[27]秦世炳，董伟杰，管波清，等.小切口单纯脓肿清除术治疗脊柱结核112例分析.中国脊柱脊髓杂志,2005,15(3):141-143.

[28]秦世炳，宋言峥，董伟杰.骨关节结核临床诊断与治疗进展及其规范化专题研讨会纪要.中国防痨杂志,2013,35(1)：81-84.

[29]兰汀隆，秦世炳，董伟杰，等.一期开胸病灶清除加椎弓根固定治疗儿童胸椎结核35例分析.中国防痨杂志，2013,35(5)：308-310.

[30]秦世炳，董伟杰，兰汀隆，等.128例脊柱结核耐药患者的临床分析.中国防痨志,2013,35(5)：299-304.