儿童肺泡微石症发病机制及诊治进展

张新刚, 张兰萍

(兰州市第一人民医院儿科，兰州 730050)

肺泡微石症(pulmonary alveolar microlithiasis，PAM)是一种常染色体隐性遗传性疾病，以肺泡内磷酸钙盐微结石广泛沉积为主要特征的肺部少见疾病。1856年Fridrich首次描述此病，1918年Harbitz首先报道，1933年Tlidveppen对此命名。Mariotta等[1]分析世界范围内已报道的576例PAM，其中42.7%来自欧洲，40.6%来自亚洲，181例(31.8%)有家族史，双亲多为近缘血统结婚。PAM分为散发病例和家族聚集性两类，60%为家族同胞之间，多是近亲结婚。国内117例中，67例来自31个家庭，5例有近亲结婚史，有一家系4例的报道[2]。超过1/3的患者有家族史，家族性男女患病率相同[3]。散发病例中男性患病率高于女性(63.4%)，PAM发病年龄分布广泛，范围自早产婴儿至80岁老人，国外多见于10～30岁，国内的平均发病年龄在30岁左右，病变可能在婴儿期就已经开始[4]，新生儿有确诊病例报道[5]。此病除人类患病外，在猫、狗、绵羊、猩猩等动物中均有报道[1]。现就儿童肺泡微石症的发病机制及诊断和治疗方面的进展做一综述。

1 发病机制

肺泡微石症发病机制尚不明确，发病机制有以下3种学说：①肺泡表面先天代谢障碍，肺泡表面碱性亲合力增加，导致钙和磷酸盐在碱性环境下沉积下来；②肺泡内异常的炎症反应、刺激和感染引起肺泡渗出，其后液体吸收引起钙化形成或肺泡内黏多糖使局部钙盐沉着；③钙代谢紊乱疾病在肺部的表现。PAM可能和肺泡Ⅱ型上皮细胞过度表达磷脂质，血浆蛋白渗出，巨噬细胞对肺泡磷脂质清除障碍等因素有关。有研究报道散发病例患者与油印墨及含钙盐的烟草等有害物质接触有相关性[6]，但环境因素在PAM发生的作用还须进一步研究[3]。

近期研究证实PAM是由SLC34A2基因变异导致的常染色体隐性遗传病[7]。SLC34是一类溶解物携带家族，包括SLC34A1、SLC34A2和SLC34A3，分别编码蛋白称为磷酸钠协同转运蛋白系NaPi-Ⅱa、NaPi-Ⅱb和NaPi-Ⅱc，是磷酸钠协同转运子或钠离子依赖的磷酸盐转运子[8],具有维持内环境无机磷酸盐平衡作用。SLC34A2基因全长21 033 bp,包括12个外显子，应用全基因组单核苷酸多态性分析法，Huqan等[9]在缩小的区域内同样选取SLC34A2作为侯选基因，发现被研究者均发生突变，应用连锁分析法将致病基因定位于4p 15.31-p15.1。SLC34A2属于溶质转运蛋白家族SLC34，不同患者(家系)SLC34A2的基因遗传变异位点不同[10]。钟有清等[11]对国内PAM患者家系的基因分析研究发现SLC34A2突变位点均在SLC34A2基因的第8外显子，有纯合突变(c.A910T)和内含子2中的rs4697597。

磷酸钠协同转运蛋白NaPi-Ⅱb主要作用是维持机体无机磷平衡，在肺、小肠等多个部位中均有表达，特异性表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞[12]，使肺泡中磷酸盐载体能够吸收降解磷脂释放出的磷酸盐并重新加以利用，在体内无机磷的平衡中起着极其重要的作用。肺泡Ⅱ型上皮细胞产生的表面活性物质主要成分是二棕榈酰卵磷脂，可降低肺泡表面张力，通常可被肺泡Ⅱ型上皮细胞和巨噬细胞降解，产生的磷被SLC34蛋白清除。当SLC34A2基因发生突变时，改变了其在肺泡Ⅱ型细胞上表达蛋白NaPi-Ⅱb的正常功能，蛋白失去正常的磷转运功能，引起肺泡腔内和肺间质钙、磷沉积，形成了主要成分为磷酸钙的小结石，磷盐及其钙螯合物沉积形成微石，最终导致PAM。

2 病 理

本病主要侵犯肺脏，外观见肺硬，触之有沙砾感，切面呈细沙纸纹理样改变，主要分布在中下肺[13]。镜下以两肺肺泡广泛分布，主要化学成分为钙磷酸盐及少许铁镁的微小结石，合并间质纤维化改变为特征。肺泡腔内可见无数直径O．01～3.0 mm的钙化结节，呈同心圆层状排列，如洋葱皮样同心圆钙盐结构，磷酸钙盐的层状沉积为本病的典型特点，对本病最具诊断价值。有时可见周围的细支气管壁增生及炎性细胞浸润。

早期肺泡壁结构正常，支气管上皮和肺泡上皮增生，肺泡间隔纤维组织轻至中度增生，伴有少量淋巴细胞和浆细胞浸润，肺功能正常；到后期肺泡壁增厚，肺泡间隔增宽，纤维组织增生，较多炎细胞浸润，肺泡壁毛细血管床显著减少，引起肺泡腔明显扩张，肺泡腔内发现大小不等的紫红色钙化小体沿肺泡壁散在分布，过碘酸雪夫染色小体呈红色，具有诊断意义。肺功能不全并发肺动脉硬化、肺动脉高压和肺心病，最终呼吸循环衰竭等[14]。

3 临床表现和诊断

本病起病隐匿，早期无症状，多数患者健康体查时偶然发现，病程进展缓慢。故儿童期确诊较为困难，大部分成人后才表现出临床症状。早期可能无任何临床症状或临床症状轻微，表现为气短，活动后气促，随着肺泡微石累及范围增大，临床症状逐渐加重，但半数患者双肺受到广泛累及时仍会没有明显临床症状，肺功能测定大多正常，后期可能逐渐出现明显气短、气急，少见症状为咯血，伴有周围性发绀，病程长者出现杵状指、双下肺爆裂音等体征；晚期可能并发肺间质纤维化、肺气肿、肺心病、气胸等。肺功能检查出现顺应性减低、限制性通气功能障碍及小气道功能障碍。

PAM影像学表现及临床影像学表现因为病变侵犯累及病理部位不同常表现不一，多由病人个体的反应不一致[15]。常于体检X线胸片检查发现本病，其在PAM诊断中的作用十分重要[3]。早期X线胸片可能无异常[16]，后期典型表现为“暴风雪”或“沙暴”征：可见双肺对称，弥漫性或沙样小结节浸润，直径

胸部MRI表现为弥散性云雾状，T1WI呈略高信号，T2WI呈低信号，粗大条索状T1W1稍高，T2W1高信号为尚未完全成熟的肺内纤维化[18]。肺泡内气体质子密度低，使空间分辨率低，对钙化不敏感， MRI在本病的诊断作用有限,MRI灌注成像对PAM的诊断作用更大。Itok等[19]进行正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查发现肺部脱氧葡萄糖(FDG)浓聚，在散发钙化部位显著，最高标准吸收值(SUV)达7.3，但病理检查未见局部炎症反应，所以FDG的浓聚和炎症无关，可能和未受累及的肺泡上皮细胞葡萄糖转运体(GULT)表达增加有关，其具体机制需要更多的相关研究进行探讨。骨核素闪烁显像检查表现为肺部摄取99mTc二磷酸盐增高[2]，这一特征对诊断有重要意义。

肺功能检查在很长时间内保持在正常范围，随着病情的发展，微结石破坏肺泡结构以及肺间质纤维化，逐渐表现出限制性通气功能障碍和弥散功能下降，FEV和肺活量下降，残气量和肺总量降低，肺功能测定可能出现限制性通气功能障碍及小气道功能障碍[20]。实验室检查中血钙、磷等一般在正常范围内，但血浆表面活性物质A(SFA)及表面活性物质D(SFD)可能升高，因此是随访PAM的良好指标，但因肺间质纤维化和肺泡蛋白沉积症等疾病也可能出现SFA和SFD升高，用于PAM鉴别诊断的价值有限。痰液中很少能直接找到特征性的微结石，肺泡灌洗液可冲洗出沙粒样物质。国内方平[21]应用经支气管镜肺活检(TBLB)检查诊断弥漫性肺间质性疾病(DILD)，对PAM、肺癌、肺结核和结节病诊断意义较大。

PAM影像学表现典型，而临床症状轻微，临床的分离现象高度提示诊断PAM，通过肺组织活检病理确诊。本病应与粟粒性肺结核、尘肺、肺含铁血黄素沉着症、热带嗜酸粒细胞增多症、结节病等相鉴别。需要注意的是PAM可合并粟粒性肺结核，影像学表现有时容易与PAM混淆，导致对本病的误诊率增高。结节病和矽肺也会出现影像学检查和临床症状分离的现象，但结节病在影像学上有结节大小不均匀、密度较低的特点；矽肺常有明确粉尘接触史；代谢性的肺钙化最常见于慢性肾功能衰竭血液透析的患者；营养不良性肺钙化常继发于肺部感染(结核、组织胞浆菌和毛霉菌等)，通过病史和影像学表现与PAM比较，较易鉴别。

PAM常合并肺动脉高压(PAH)，但发病率低，多死于呼吸衰竭，故合并严重PAH者少见[12]。长期PAH可引起心肌肥厚、心室重塑，导致肺源性心脏病。心包周围的胸膜发生严重的钙化时，心脏活动受到限制，心功能进一步下降[16]。Terada[14]对1例40年病史患者进行尸检，发现右心室扩张明显，心肌肥厚(10 mm)，肺泡内形成微结石，肺泡壁纤维性增厚，免疫组化显示肺毛细血管床较正常肺组织减少约1/10，肺毛细血管的减少在PAM合并PAH中起重要作用。PAM可引发气胸[22]、合并交感神经节、附睾及前列腺等处的钙化，亦有PAM并发肾结石的报道，SLC34A2在肾脏也有表达，其机制是否和SLC34A2基因变异有关尚不清楚。

4 治疗及预后

目前肺泡微石症缺乏有效的治疗方法。吸氧可改善缺氧症状，增加活动耐力，症状严重者可尝试CPAP治疗，从而改善肺换气功能，并需要注意预防呼吸道感染，一旦发生积极治疗。羟乙磷酸钠对PAM的疗效尚难以定论,但国外有应用羟乙磷酸钠治疗PAM且疗效较佳的报道[23]。全身应用糖皮质激素和肺泡灌洗通常无效。肺移植术是PAM发展至末期较为有效的治疗方法，且PAM肺移植成功的病例报道较为多见[24-25]，有报道1例PAM肺移植后已存活了10年之久[25]，但器官排斥反应、术后肺部感染及手术时机的选择都是影响移植后生存时间的重要因素。PAM和无机磷代谢密切相关，临床应用调节磷酸盐代谢的药物也许能给PAM治疗带来希望[26]。PAM的致病基因SLC34A2的发现使基因治疗成为希望。由于PAM多被偶然发现，故难以对其病程进行描述，有些病例临床症状和影像学检查多年无变化(22～44年)，但多数在确诊后10～15年内死于呼吸衰竭。

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