便秘药物治疗新进展

娄秀辉 葛欣 李春波 万欣 李凡 王雪成

便秘是消化道医师经常遇到的疾病。在欧洲，便秘的平均发病率大约在17.1%[1]。便秘是多种症状的集合体。对便秘的患者做详细的病史了解，系统的全身和辅助检查至关重要。治疗医师不仅要了解患者现在、过去的排便习惯，还要了解大便的频率、性状以及便秘缓解的因素[2]。在大便性状的描述方面，建议使用Bristol粪便量表[2-3]。在病史的问询中，如果患者主诉不明原因的体重降低、直肠出血等症状，则强烈提示其它疾病。询问药物服用史时，应该包括所用泻剂的类型、剂量和服用的时间。体格检查既应该包括对腹部可能存在的包块的触诊，还应该包括直肠的指诊，后者可以发现肛门狭窄或者可能存在的裂隙。

一、便秘的诊断标准

在不同的临床研究中，便秘的诊断标准可能不相同。这些标准有的关注于患者的主观感觉，而有的则使用规范的评价表。现在大多数研究使用的是罗马Ⅲ标准。在罗马Ⅲ标准中，列出便秘的6种症状，这一标准规定慢性便秘患者应该存在6种症状的至少2种，并且在过去的6个月内至少持续12周[2-4]。慢性便秘会导致患者生活质量下降。Belsey等的综述显示，便秘患者生活质量下降主要体现在精神健康方面，这和其他诸如糖尿病等慢性疾病有相似之处[5]。

二、便秘的分型

便秘既可以是原发性的功能障碍，亦可以是药物引发的副作用，还可以是系统性疾病的一部分。便秘被分为传输动力正常型、慢传输型和梗阻型等三型[6]。泰国的一项研究显示，13%的患者为慢传输型便秘，25%的患者为梗阻型便秘，11%的患者具有以上两种情况，余下的47%患者传输功能正常[7]。

1.梗阻型便秘：功能性的出口梗阻可能发生于肛门括约肌功能不良、盆底肌肉共济失调或者结构异常，比如梗阻性的直肠前突[6]。

2.慢传输型便秘：患有慢传输便秘的患者其高振幅的结肠收缩频率均降低[6]。核素测量显示，与横结肠和升结肠比较，慢传输在左半结肠更多见[8]。在这类病人中，往往观察到直肠和乙状结肠的运动失调以及直肠感觉阈值的降低[6-10]。

3.传输正常型便秘：在这一亚型中，结肠传输时间正常，并且没有明显的出口梗阻的证据。这一亚型的病人主要表现为肠易激综合征[6]。

三、治疗便秘新型药物

健康专家通常建议便秘的患者增加纤维素饮食，多摄入流质和适量的运动。然而，这些建议背后的证据是不一致的[11]。新近的指南也没有对慢性便秘患者使用泻剂有任何明确的建议[12-14]。近年来，一些新的治疗便秘的药物在市场上出现。下面我们着重讨论一下针对原发性便秘患者的新药物：普卢卡必利，鲁比前列酮和利那洛肽。

1.普卢卡必利：普卢卡必利是一种高选择性、高亲和性的5-羟色胺受体激动剂，近年来，被应用于治疗严重慢性便秘的患者。普卢卡必利治疗慢性便秘现在有3项重要的研究报道[15-17]。在这些研究中，男性和女性都被接受入组，然而，在最终评价时，超过85%的患者为女性，这导致此种药物最后被仅限定在女性患者中使用。但是，这并不是说在男性患者中普卢卡必利不起作用，而是对于男性还没有充分的研究。推荐的剂量是2 mg，因为三项研究数据都显示2 mg和4 mg并没有疗效上的区别。在其他泻剂已经没有明显作用的女性患者中，普卢卡必利被批准应用[18]。

Camilleri等[15]所作的研究是多中心、随机、对照的研究，共620例严重慢性便秘患者入组(每周少于2次主动排便)。他们发现，接受2 mg普卢卡必利治疗的患者有30.9%每周有3次以上的主动、彻底的排便(spontaneous,complete bowel movement，SCBM)，而接受4 mg组有28.4%，安慰剂组为12.0%(P<0.01)。该药物最多的副作用为头痛、恶心和腹泻[15]。Tack等[16]所做的另一项12周的研究共入组713例患者，每日口服2或4 mg普卢卡必利并和安慰剂组对比。安慰剂组每周大便多于3次者为9.6%，而2 mg组为19.5%(P<0.01)，4mg组为23.6%(P<0.001)[16]。Quigley等[17]在641例患者中同样取得了相似的结果。641患者分别给以2 mg，4 mg和安慰剂，共观察12周。在2 mg组，有23.9%的患者每周大便超过3次，4 mg组是23.5%，而安慰剂组为12.1%(P<0.01)[18]。

另一项来自亚太地区的研究评价了2 mg普卢卡必利和安慰剂对比，对慢性便秘患者的安全性和有效性[19]。研究发现，经过12周的治疗，普卢卡必利极大地改善了患者的肠功能，增加了患者的满意度。研究表明普卢卡必利安全而且患者的依从性良好[19]。

目前的研究中，没有证据表明普卢卡必利会和hERG钾离子通道相互作用，hERG钾离子通道被认为是西沙比利类药物引起心血管副作用的原因[18,20]。上述三项重要的研究均没有发现普卢卡必利会引起任何心脏电生理方面的变化[15-17]。最近一项关于普卢卡必利的7项RCT的荟萃分析提示防治一例不良事件的发生需治疗的总病例数(NNT)是6[21-22]。

2.鲁比前列酮：氯离子通道在液体转运、维持细胞容量和保持细胞和组织的pH等方面发挥着重要的作用，尤其在肠道上皮细胞中。CIC-2通道被激动后，会加速肠道液体的分泌。鲁比前列酮激动CIC-2通道，增加肠道液体的分泌。这可以加速肠道的传输，最后导致大便的排出[23]。

在一项多中心4周的研究中，Johanson等发现给以慢性便秘患者应用初始剂量，在24～48小时患者即出现排便，其结果提示短期的治疗就可以增加大便的频率[24]。这项双盲的研究入组了242例便秘的患者。患者随机分为2组，分别给以24 μg鲁比前列酮一日两次口服或安慰剂，共4周。120人口服鲁比前列酮，122人口服安慰剂。鲁比前列酮组在第1周时SCBM次数明显比安慰剂组高(5.69 vs 3.46,P=0.0001)，而且在2,3,4周时同样能看到这种趋势(P≤0.002)。鲁比前列酮组在第一次口服24小时内有56.7%的患者排出大便，而在安慰剂组为36.9%(P=0.0024)；48小时内分别为80%对60.7%(P=0.0013)。恶心(31.7%)和头痛(11.7%)是最主要的副作用[24]。

Barish等[25]在多中心，双盲的研究中得出了相似的结论。237名慢性便秘的患者随机给予鲁比前列酮24μg，每日2次，共四周，和安慰剂组对比。鲁比前列酮组同样在第一周时其SCBM次数高于安慰剂组(5.89 vs 3.99,P=0.0001)，而且首次口服24小时内出现排便的几率也高(61.3% vs 31.4%,P<0.0001)[25]。

3.利那洛肽：利那洛肽是一种14-氨基酸鸟苷酸环化酶-C激动剂(GCC)。利那洛肽及其活性代谢物与GCC结合，局部作用于小肠上皮管腔表面上。GC-C的激活导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cGMP)浓度都增高。细胞内cGMP升高刺激氯离子和碳酸氢根的分泌，引起小肠腔内液体分泌增多，加速小肠的传输。

最近在全美102个中心共同完成了一项26周随机、对照、双盲研究。这项三期的临床试验主要是评估利那洛肽的安全性和有效性。在这项研究中便秘型肠易激综合征的患者每日口服290 μg的利那洛肽或安慰剂。根据便秘型肠易激综合征临床设计标准和美国食品药品监督管理局(FDA)关于肠易激综合征临床试验的指南，药物有效被定义为：(1)和基线相比，平均每日最严重的腹部疼痛评分改善超过30%；(2)在过去12周中超过6周最少增加一次的SCBM，以及另外3种关于腹痛、CSBMs等终点指标[26-27]。

经过初步的筛选，804例患者入组。按照FDA制定的终点指标，利那洛肽组有效率为33.7%，而安慰剂为13.9%(P<0.0001)，防治一例不良事件的发生需治疗的总病例数(number needed to treat，NNT)为5.1(95%CI：3.9-7.1)。根据FDA制定的疼痛有效标准，利那洛肽组为48.9%，安慰剂组为34.5%(NNT=7.0,95%，CI：4.7-13.1)。按照SCBMs有效的标准，利那洛肽组为47.6%，安慰剂组为22.6%(NNT=4.0,95%，CI：3.2-5.4)[26]。

另一项由Rao等实施的试验，入组了800名患者，每日口服290 μg的利那洛肽或安慰剂，共12周，然后是4周的随机停药期。利那洛肽组有33.6%符合FDA制定的改善标准，而安慰剂组为21%(P<0.0001)(NNT=8,95%，CI：5.4-15.5)。在随后的随机停药期，继续口服该药的患者表现出持续的症状改善，而在那些由口服利那洛肽改为口服安慰剂的患者，便秘症状再次出现，但是和入组前的基线比较并没有任何恶化的趋势[28]。利那洛肽最多见的副作用是胃肠道相关的症状，其中腹泻最为常见[29]。

四、展望

便秘治疗的新药物，普卢卡必利，鲁比前列酮和利那洛肽，在临床试验中已经被证实对便秘患者安全有效。它们通过不同的机制影响和刺激大肠的运动、分泌和传输时间，以改善排便的频率和协调性，在便秘患者中取得了满意的效果。总之，所有这些药物都显示出良好而且安全的应用前景。

[1] Peppas G,Alexiou VG,Mourtzoukou E,et al.Epidemiology of constipation in Europe and Oceania：a systematic review.BMC Gastroenterol,2008，8：5.

[2] Gray JR.What is chronic constipation? Definition and diagnosis.Can J Gastroenterol,2011,25：7-10.

[3] O’Donnell L,Virjee J,Heaton KW.Detection of pseudodiarrhea by simple clinical assessment of intestinal transit rate.Br Med J,1990,300：439-440.

[4] Longstreth GF,Thompson WG,Chey WD,et al.Functional bowel disorders.Gastroenterology,2006，130：1480-1491.

[5] Belsey J,Greenfield S,Candy D,et al.Systematic review：impact of constipation on quality of life in adults and children.Aliment Pharmacol Ther，2010，31：938-949.

[6] Paré P,Bridges R,Champion MC,et al.Recommendations on chronic constipation(including constipation associated with irritable bowel syndrome)treatment.Can J Gastroenterol,2007，21：3-22.

[7] Gonlachanvit S,Patcharatrakul T.Causes of idiopathic constipation in Thai patients：associations between the causes and constipation symptoms as defined in the Rome II criteria.J Med Assoc Thai,2004，87(2)：22-28.

[8] Lundin E,Karlbom U,Westlin JE,et al.Scintigraphic assessment of slow transit constipation with special reference to right-or leftsided colonic delay.Colorectal Dis,2004，6：499-505.

[9] Rao SS,Sadeghi P,Batterson K,et al.Altered periodic rectal motor activity：a mechanism for slow transit constipation.Neurogastroenterol Motil,2001，13：591-598.

[10] Penning C,Steens J,Schaar PJ,et al.Motor and sensory function of the rectum in different subtypes of constipation.Scand J Gastroenterol,2001，36：32-38.

[11] Leung L,Riutta T,Kotecha J,et al.Chronic constipation：an evidence-based review.J Am Board Fam Med,1999，24：436-451.

[12] World Gastroenterology Organisation.WGO practice guidelines：constipation，2007.

[13] Locke GR,Pemberton JH,Phillips SF.AGA technical review on constipation.American Gastroenterological Association.Gastroenterology,2000，119：1766-1778.

[14] Ramkumar D,Rao SS.Efficacy and safety of traditional medical therapies for chronic constipation：systematic review.Am J Gastroenterol,2005，100：936-971.

[15] Camilleri M,Kerstens R,Rykx A,et al.A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation.N Engl J Med,2008，358：2344-2354.

[16] Tack J,van Outryve M,Beyens G,et al.Prucalopride(Resolor)in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives.Gut,2009，58：357-365.

[17] Quigley EM,Vandeplassche L,Kerstens R,et al.Clinical trial：the efficacy,impact on quality of life,and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation-a 12-week,randomized,double-blind,placebocontrolled study.Aliment Pharmacol Ther,2009，29：315-328.

[18] Quigley EM.Prucalopride：safety,efficacy and potential applications.Am J Gastroenterol,2005，100：936-971.

[19] Ke M,Zou D,Yuan Y,et al.Prucalopride in the treatment of chronic constipation in patients from the Asia-Pacific region：a randomized,double-blind,placebo-controlled study.Neurogastroenterol Motil,2012，24：999-541.

[20] Potet F,Bouyssou T,Escande D,et al.Gastrointestinal prokinetic drugs have different affinity for the human cardiac human ether-à-gogo K(+)channel.J Pharmacol Exp Ther,2001，299：1007-1012.

[21] Ford AC,Suares NC.Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation：systematic review and meta-analysis.Gut,2011，60：209-218.

[22] Liu LW.Chronic constipation：current treatment options.Can J Gastroenterol,2011，25：22-28.

[23] Johanson JF,Ueno R.Lubiprostone,a locally acting chloride channel activator,in adult patients with chronic constipation：a double-blind,placebo-controlled,dose-ranging study to evaluate efficacy and safety.Aliment Pharmacol Ther,2007，25：1351-1361.

[24] Johanson JF,Morton D,Geenen J,et al.Multicenter,4-week,double-blind,randomized,placebo-controlled trial of lubiprostone,a locally-acting type-2 chloride channel activator,in patients with chronic constipation.Am J Gastroenterol,2008，103：170-177.

[25] Barish CF,Drossman D,Johanson JF,et al.Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation.Dig Dis Sci,2010，55：1090-1097.

[26] Chey WD,Lembo AJ,Lavins BJ,et al.Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation：a 26-week,randomized,double-blind,placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety.Am J Gastroenterol,2012，107：1702-1712.

[27] Food and Drug Administration.Guidance for industry：irritable bowel syndrome-clinical evaluation of drugs for treatment，2012.

[28] Rao S,Lembo AJ,Shiff SJ,et al.A 12-week,randomized,controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol,2012，107：1714-1124.

[29] Lembo AJ,Schneier HA,Shiff SJ,et al.Two randomized trials of linaclotide for chronic constipation.N Engl J Med,2011，365：527-536.