结直肠神经内分泌肿瘤诊治进展

蒋梦捷 胡涵光 郑树 袁瑛

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)泛指所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身许多器官和组织。根据肿瘤组织分化程度的不同，NEN可分为高分化神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)和低分化神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)。根据肿瘤是否分泌生物活性物质(如组胺、缓激肽、5-羟色胺、嗜铬素等)可分为功能性和非功能性。多年来，先后使用过类癌，APUD瘤等多种术语描述这种肿瘤，其相互之间有交叉，对其认识也多有混淆。神经内分泌肿瘤诊断标准的不统一以及发病率的相对较低影响了大样本病例的收集和临床试验的开展，对其很多方面都还存在争议，有待进一步研究。

一、神经内分泌肿瘤的流行病学情况

根据Yao等[1]对美国SEER数据库的统计，NENs的年发病率从1973年的1.09/10万升至2004年的5.25/万，上升幅度达500%。胃肠道是NENs最为好发的部位，约占全身NENs的67.5%[2]。在胃肠道NENs中，又以小肠NENs最为多见，约占胃肠道NENs的41.8%，其次分别为直肠和胃，分别占27.4%和8.7%[2]。然而这一比例存在地域和人种的差异，日本的文献报道，直肠为胃肠道NENs最为好发部位，占全部胃肠道NENs的55.7%，其次为十二指肠和胃，分别占16.7%和15.1%[3]。

结肠NENs约占全身NENs的7.5%，其发病率从1973年的0.02/10万上升至2004年的0.2/10万，最常见于盲肠，其次为乙状结肠、升结肠。55%～67%患者在初次诊断时已经发生转移，与其缺乏早期症状，诊断时间较晚有关[1-2]。

直肠NENs好发于亚洲人群，发病率也从1973年的0.2/10万增加到2004年的0.86/10万。直肠NENs通常较小，多分布于齿状线以上4 cm～20 cm的直肠前壁及侧壁，诊断时绝大部分仍局限于直肠，仅4%～18%的患者初诊时即已发生远处转移[1，2，4]。

二、神经内分泌肿瘤的诊断

结直肠NENs多为无功能性，大多是通过直肠指检或肠镜检查偶然发现，或可因腹痛、血便、大便习惯改变、大便性状改变、体重下降等原因就诊而发现。其确诊有赖于病理诊断，而超声内镜及生长抑素受体显像技术(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)的诊断作用越来越被肯定。

(一)神经内分泌肿瘤的临床诊断

NENs可分泌生物活性物质，但并不是所有NENs都能引起腹泻、心悸、面色潮红等类癌综合征症状，原因可能有以下几点：(1)分泌的物质不产生明显的临床表现；(2)分泌的活性物质量较少或者很快通过门静脉系统被肝酶消除；(3)分泌多种功能相拮抗的激素，生理效应被抵消。典型类癌综合征症状在结直肠NENs中很少见，不到5%，除非已经发生转移(肝转移为最常见部位)，因为肝转移灶释放的代谢产物直接通过肝静脉进入循环系统[5-6]。纤维结肠镜是对诊断结直肠NENs最有价值的检查，通常需行全结肠检查以明确有无同时性肿瘤并取活检送病理检查。超声内镜主要用来术前评估肿瘤的大小和浸润的深度，明确有无直肠旁淋巴结转移，其敏感性和特异性分别为87%和93%[7]。此外，由于大多数结直肠NENs局限在粘膜下，常规内镜活检可能无法取得组织病理，超声内镜引导下细针穿刺也是诊断的一项重要手段。计算机体层成像(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)和血管造影都可以帮助确定肿瘤位置、估计临床分期和监测转移。生长抑素受体显像技术(SRS)/铟-111喷曲肽(Pentetreoscan®)对于生长抑素受体阳性的NENs有较好的灵敏度和特异性，可以发现CT、MRI阴性的病灶。但是，因为结直肠NENs多为无功能性，利用SRS对其显像较困难。

(二)神经内分泌肿瘤的病理诊断

肉眼观结直肠NENs早期呈微黄色或灰白色隆起，边界清，质地稍硬，可推动，表面光滑。随着病变进一步发展，肿块可呈菜花样或隆起溃疡型，与结直肠腺癌不易区别。

显微镜下，高分化的NEN或NET瘤细胞排列成实性巢状、缎带状、小梁状或腺管样，肿瘤细胞形态均匀一致，小或中等大小，核圆形或椭圆形，核仁一般不明显。低分化的NEN或NEC则表现为高度细胞异型性，常见坏死及核分裂象，可分为小细胞NEC(简称小细胞癌)和大细胞NEC，形态与肺的相应肿瘤相同[8-10]。

免疫组化对于确定NENs的诊断有很大帮助。结直肠NENs对多种神经内分泌标记物反应阳性，常见的包括嗜铬蛋白A(CgA)、神经烯醇化酶(NSE)、囊泡突触素(SYN)等。其中CgA是目前诊断NENs的最佳标志物，不仅能辅助诊断，还可充当肿瘤发展进程的动态监测和预后指标，其敏感性在83%～91%，特异性在79%～92%。

三、神经内分泌肿瘤的分类

2010版WHO消化系统肿瘤分类标准将神经内分泌肿瘤根据分化程度分为4类：(1)高分化的神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)；(2)低分化的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)；(3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)；(4)部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。新分类中还加入了分级系统，根据核分裂象计数和Ki-67指数将NENs分为三个组织级别，即低级别(G1，核分裂象为1个∕10 HPF，Ki-67≤2%)，中级别(G2，核分裂象为2～20个∕10 HPF，Ki-67为3%～20%)和高级别(G3，核分裂象>20个∕10 HPF，Ki-67>20%)。

四、神经内分泌肿瘤的治疗

结直肠NENs的治疗在局限期以根治性手术治疗为主，但部分患者发现时已经是进展期失去手术机会或因其他原因无法行手术治疗，可选择局部治疗、内科治疗和核素治疗。

(一)局限期的治疗

局限期结直肠NENs以根治性手术治疗为主，根据原发肿瘤的大小、部位、浸润程度、淋巴结受累情况以及有无远处转移而决定手术方式。其中肿瘤大小和肌层浸润是最重要的参考指标。直径小于1 cm，局限于粘膜下层，无转移的结直肠神经内分泌肿瘤发生转移的可能性低(<2%)，可行内镜下或经肛门局部切除[11-12]。直径在1～2 cm的结直肠神经内分泌肿瘤发生转移的概率在10%～15%[13]，其处理方法尚存在争议。一般认为低分裂率(G1/G2)，未浸润固有肌层，无淋巴结转移证据者，可选择局部扩大切除术[12]。对于直径大于或等于2 cm者发生转移的可能性较大(60%～80%)，有肌层浸润，G3级，有区域淋巴结受累者其手术治疗应参考结直肠腺癌行经典的直肠低位前切除术或经腹会阴联合切除术[11-12]。

目前尚无证据支持术后辅助治疗，2009年发布的一项单臂小样本实验表明，胃肠道NETs G1/G2伴肝转移患者中，原发灶及转移灶均行R0/R1切除术后予4周期的链脲菌素联合5-Fu的术后辅助化疗无明显生存获益[14]。但是临床上对于G3级非R0切除者可适当行术后辅助化疗[12]，根据来自消化道其他部位NENs辅助化疗的个案报道可考虑行EP/IP方案、S1单药化疗。

(二)进展期的治疗

1.局部治疗：对于原发灶难以根治性切除者，建议行姑息性减瘤手术，至少切除肿瘤的90%，有利于延长中位生存时间，减少肿瘤负荷，便于症状控制，减少并发症(肠梗阻、肠系膜回缩、出血)[9，15]。对于伴肝脏转移者，应积极处理。目前，手术切除仍是针对NENs肝转移灶的最佳治疗方法，5年生存率可达60%～80%，而死亡率低(0%～5%)和复发率可接受(接近30%)[9，15-16]。通常最低的手术要求包括：分化良好(NET G1/G2)；原发灶可切除；无不可切除的腹腔外转移及弥漫性腹膜转移[17]。NEC G3的转移灶切除术一般是不推荐的，但在个别情况下可用于孤立转移灶的切除[9]。如果转移灶广泛弥漫，全身情况较差，可考虑行射频消融、肝动脉栓塞、介入化疗、放射性同位素治疗甚至是肝移植，以缓解症状和延长生命。

2.细胞毒药物化疗：总体而言，化疗药物对低度增殖的胃肠胰腺NENs的治疗价值有限，但对于高度增殖者至关重要，有学者主张当Ki-67增殖指数大于5%时即应采取化疗。因此，细胞毒性化疗很少用于无症状且分化良好者(NET G1/G2)，仅适用于缺乏其他治疗方案情况下的进展期NET患者[9]。目前尚缺乏专门针对结直肠NENs的大型临床研究。E1281试验[18]是针对类癌化疗开展的最大规模的临床研究，共有249例晚期类癌随机分配到多柔比星联合5-FU组或者链脲菌素联合5-FU组。两组患者的有效率(15.9% vs 16%，P=0.82)和PFS(4.5 m vs 5.3 m，P=0.17)均无统计学差异。但是链脲菌素联合5-FU 组的患者生存期比多柔比星联合5-FU组更长(24.3mvs15.7m，P=0.0267)。遗憾的是，在链脲菌素联合5-FU组有超过1/3的患者出现严重的肾脏毒性。因此，链脲菌素为基础的方案目前很少使用。替莫唑胺是与链脲菌素作用机制相似的烷化剂类药物，一度成为研究NENs化疗的热点，但是替莫唑胺联合沙利度胺/贝伐珠单抗在胃肠道NENs中均显示较低的缓解率[19]。而基于EP方案(顺铂/奥沙利铂联合依托泊苷)治疗小细胞肺癌的效果，目前分化差的结直肠神经内分泌癌(NEC G3)最常应用EP方案，有效率为53%～67%，但是缓解期不长(8～9个月)，生存期也<16个月[15，20-21]。现有的临床试验对于NENs化疗有效率报道差异较大，可能与各试验包含的病例数较少且无随机对照有关，今后仍需要大型随机对照临床试验来确立化疗的地位。

3.生物治疗：生长抑素类似物(Somatostatin Analogue，SSA)SSA用于治疗NENs的作用主要在于控制症状以及稳定肿瘤进展，利用SSA作用于肿瘤细胞表面的生长抑素受体而抑制功能性NENs分泌肽及生长激素，也有报道SSA可以产生直接抗肿瘤作用。应用较多的包括奥曲肽LAR(Octreotide long acting repeatable)、兰瑞肽Autogel(Lanreotide Autogel)、帕瑞肽(SOM230，Pasireotide)。2009年发布的PROMID研究(III期)[22]证明在中肠来源的进展期高分化神经内分泌瘤(NET G1/G2)患者中，使用奥曲肽LAR可以抑制肿瘤生长，延长肿瘤无进展生存期(Octreotide LAR vs placebo 14.3 m vs 6m，P=0.000072，HR=0.34(95% CI：0.20～0.59))，且无论是对功能性的还是非功能性的肿瘤均有效。对于原发瘤已经切除和肝脏转移灶负荷较小(<10%)的患者，抗增殖作用更为明显(27.1 m vs 7.2 m，P<0.0001)。因此，生长抑素类似物可作为分化好的结直肠神经内分泌肿瘤(NET G1/G2)伴肝转移患者的一线治疗。

α-干扰素(Interferon，IFN)目前大部分关于α-干扰素治疗的研究说服力不足，且尚无有力证据表明α-干扰素联合生长抑素的疗效优于单药，再加上联合治疗的毒性较大，因此，α-干扰素并没有作为NENs治疗的指南推荐。但是，对于SRS阴性低增殖(NET G1)患者，可以推荐α-干扰素单药治疗[9]。

4.分子靶向药物治疗：靶向药物最近在NENs的治疗中取得了显著的进展。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼已分别在分化好的进展期胰腺NENs(pNET G1/G2)完成III期临床试验，无进展生存期均显示有显著差异，分别为11.0 m vs 4.6 m(P<0.001，HR=0.35(95%CI：0.27～0.45))以及11.4 m vs 5.5 m(P=0.0001，HR=0.418(95%CI：0.263～0.662))，两种药物都已通过美国FDA批准正式进入胰腺NENs的临床应用[23-24]。

目前针对结直肠NENs开展的临床试验较少。III期临床试验(RADIANT-2)的亚组分析证明[25]，在结直肠NENs中，相较于使用安慰剂联合奥曲肽LAR，使用依维莫司联合奥曲肽LAR可以获得较长的无进展生存期(29.9 m vs 6.6 m，P=0.011，HR=0.34(95%CI：0.13～0.89))。虽然指南上并无推荐，但由于非胰腺NENs的治疗方法有限，依维莫司单药或者联合奥曲肽LAR可作为其他治疗方法失败的进展期结直肠NENs的一项治疗选择。但是，目前仅有一项包含41例病人的II期临床试验将舒尼替尼用于胰腺外NENs，其中仅7例为结直肠来源，而41例病人使用舒尼替尼后仅2.4%(1/41)评效可达部分缓解，中位肿瘤进展时间为10.2个月[26]。由于缺乏临床试验的证据支持，因此目前不推荐舒尼替尼用于胰腺以外NENs患者的治疗。

(三)核素治疗

生长抑素受体介导的治疗(peptide-receptor radiotargeted radiotherapy，PRRT)使用放射性同位素钇-90/镥-177标记生长抑素类似物是一种新型的治疗NENs方法，可用于生长抑素受体显像阳性的分化好的(NET G1/G2)进展期或者无法手术切除者[27]。在结直肠NETs中应用较少尚无相关数据，但在其他部位来源的NENs治疗效果令人鼓舞。

五、神经内分泌肿瘤的预后

结直肠NENs预后相对良好。根据Modlin[2]对于13715例消化道类癌的研究统计，类癌总体的5年生存率达67.2%，结直肠类癌总体的5年生存率为78.4%，无转移病例的5年生存率可达87.3%，有转移者为29.7%。结肠神经内分泌肿瘤的5年生存率较差，仅为41.6%。直肠神经内分泌肿瘤相对较局限不易转移，因此预后较好，5年生存率可达88.3%，是所有神经内分泌肿瘤中预后最好的[1，2，4]。

预后相关因素包括肿瘤原发部位、大小、组织分化程度(NET/NEC)、肿瘤范围(T分期)、增殖活性(G1/G2/G3)、神经脉管浸润情况、远处转移的范围和程度及手术治疗效果等。其中分化程度和增殖活性与预后的关系最为密切[1-2]。

近年来，随着神经内分泌肿瘤发病率不断上升，对其的研究随之加强，治疗上获得了显著进展，但仍未形成全球统一的治疗规范。结直肠NENs的预后相对较好，特别是分化好的NET G1/G2，即使不予处理也有较长的生存期，因此对于NENs而言，首选根治性手术切除，对于伴远处转移或无法手术切除者，内科治疗的选择应谨慎，以免过度治疗。由于神经内分泌肿瘤异质性明显，药物临床试验需针对不同原发部位的肿瘤单独研究。

[1] Yao JC，Hassan M，Phan A，et al.One hundred years after “carcinoid”：epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35，825 cases in the United States.Journal of clinical oncology，2008，26(18)：3063-3072.

[2] Modlin IM，Lye KD，Kidd M.A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors.Cancer，2003，97(4)：934-959.

[3] Ito T，Sasano H，Tanaka M，et al.Epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in Japan.Journal of gastroenterology，2010，45(2)：234-243.

[4] Maggard MA，Connell JB，Ko CY.Updated population-based review of carcinoid tumors.Annals of Surgery，2004，240(1)：117-122.

[5] Onaitis MW，Kirshbom PM，Hayward TZ，et al.Gastrointestinal carcinoids：characterization by site of origin and hormone production.Ann Surg，2000，232(4)：549-556.

[6] Ahlman H，Nilsson O，Olausson M.Interventional treatment of the carcinoid syndrome.Neuroendocrinology，2004，80(1)：67-73.

[7] Glancy DG，Pullyblank AM，Thomas MG.The role of colonoscopic endoanal ultrasound scanning(EUS)in selecting patients suitable for resection by transanal endoscopic microsurgery(TEM).Colorectal disease：the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland，2005，7(2)：148-150.

[8] Murray SE，Lloyd RV，Sippel RS，et al.Clinicopathologic characteristics of colonic carcinoid tumors.The Journal of surgical research，2013，184(1)：183-188.

[9] Pavel M，Baudin E，Couvelard A，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut，midgut，hindgut，and unknown primary.Neuroendocrinology，2012，95(2)：157-176.

[10] Boo YJ，Park SS，Kim JH，et al.Gastric neuroendocrine carcinoma：clinicopathologic review and immunohistochemical study of E-cadherin and Ki-67 as prognostic markers.Journal of surgical oncology，2007，95(2)：110-117.

[11] Matsushita M，Takakuwa H，Nishio A.Management of rectal carcinoid tumors.Gastrointestinal endoscopy，2003，58(4)：641.

[12] Caplin M，Sundin A，Nillson O，et al.ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms：colorectal neuroendocrine neoplasms.Neuroendocrinology，2012，95(2)：88-97.

[13] Sauven P，Ridge JA，Quan SH，et al.Anorectal carcinoid tumors.Is aggressive surgery warranted？Ann Surg，1990，211(1)：67-71.

[14] Maire F，Hammel P，Kianmanesh R，et al.Is adjuvant therapy with streptozotocin and 5-fluorouracil useful after resection of liver metastases from digestive endocrine tumors? Surgery，2009，145(1)：69-75.

[15] Oberg K，Akerstrom G，Rindi G，et al.Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up.Annals of oncology：official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO，2010，21(5)：223-227.

[16] Mc Entee GP，Nagorney DM，Kvols LK，et al.Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors.Surgery，1990，108(6)：1091-1096.

[17] Fendrich V，Bartsch DK.Surgical treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumors.Langenbeck's archives of surgery / Deutsche Gesellschaft fur Chirurgie，2011，396(3)：299-311.

[18] Sun W，Lipsitz S，Catalano P，et al.Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors：Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2005，23(22)：4897-4904.

[19] Ekeblad S，Sundin A，Janson ET，et al.Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors.Clinical cancer research：an official journal of the American Association for Cancer Research，2007，13(10)：2986-2991.

[20] Anthony LB，Strosberg JR，Klimstra DS，et al.The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors(nets)：well-differentiated nets of the distal colon and rectum.Pancreas，2010，39(6)：767-774.

[21] Strosberg JR，Coppola D，Klimstra DS，et al.The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of poorly differentiated(high-grade)extrapulmonary neuroendocrine carcinomas.Pancreas，2010，39(6)：799-800.

[22] Rinke A，Muller HH，Schade-Brittinger C，et al.Placebo-controlled，double-blind，prospective，randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors：a report from the PROMID Study Group.Journal of clinical oncology：official journal of the American Society of Clinical Oncology，2009，27(28)：4656-4663.

[23] Yao JC，Shah MH，Ito T，et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.The New England journal of medicine，2011，364(6)：514-523.

[24] Raymond E，Dahan L，Raoul JL，et al.Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.The New England journal of medicine，2011，364(6)：501-513.

[25] Castellano D，Bajetta E，Panneerselvam A，et al.Everolimus plus octreotide long-acting repeatable in patients with colorectal neuroendocrine tumors：a subgroup analysis of the phase III RADIANT-2 study.The oncologist，2013，18(1)：46-53.

[26] Kulke MH，Lenz HJ，Meropol NJ，et al.Activity of sunitinib in patients with advanced neuroendocrine tumors.Journal of clinical oncology，2008，26(20)：3403-3410..

[27] Kwekkeboom DJ，Krenning EP，Lebtahi R，et al.ENETS Consensus Guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors：peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs.Neuroendocrinology，2009，90(2)：220-226.