异位淋巴组织与结缔组织病靶器官受累相关性

龙康霞，董光富，张　晓

(广东省医学科学院 广东省人民医院免疫科，广州 510080)

异位淋巴组织也称为三级淋巴组织，有时亦会根据其分布组织器官命名[1]，如诱导性支气管周淋巴结(induced bronchus-associated lymphoid tissue，iBALT)。异位淋巴组织主要在非淋巴器官组织中形成。目前认为，异位淋巴样组织形成主要与炎性反应、感染和自身免疫等具有相关性，其微结构与二级淋巴组织大致相同，由B淋巴细胞、T淋巴细胞、滤泡树突状细胞、基质细胞和高内皮毛细血管后微静脉等共同组成[2]。有研究认为，B淋巴细胞对淋巴组织的形成及维持具有重要作用[3]。异位淋巴组织可在人体任何组织器官中出现，近年来陆续有文献报道自身免疫性疾病靶器官中有异位淋巴组织形成。Neyt等[1]认为，异位淋巴组织形成有利于T淋巴细胞、B淋巴细胞及抗原提呈细胞相互作用，引起局部免疫反应，但其与自身免疫性疾病活动度及其靶器官损害的相关性仍具有争议。本文就B淋巴细胞及其相关异位淋巴样组织形成在风湿免疫病发生、发展及预后中的作用的相关研究现状作一综述。

异位淋巴样组织与结缔组织病相关性肺间质病变

正常情况下，人与鼠的肺组织是没有支气管周淋巴组织的，但实验鼠肺部感染后局部炎性反应可诱导鼠肺形成淋巴组织，遍布于支气管周、血管周及间质之间。由此，Rangel-Moreno等[4]对各种原因所致肺间质病变(包括特发性肺间质病变、过敏性肺炎、类风湿关节炎相关性肺间质病变、干燥综合征相关性肺间质病变等)患者的肺组织进行了研究，指出iBALT与肺间质病变具有相关性，且免疫荧光染色结果提示iBALT具有典型的生发中心、T淋巴细胞及树突状淋巴细胞表达，在类风湿关节炎相关性肺间质病变及干燥综合征相关性肺间质病变中更加明显。该研究还指出，iBALT形成的类风湿关节炎相关性肺间质病变的肺组织表达a-平滑肌肌动蛋白(a-smooth muscle actin，a-SMA)明显增加，而a-SMA是成肌纤维细胞的经典标记，成肌纤维细胞与肺组织局部炎性反应和纤维化相关，预示iBALT可能导致肺组织进一步破坏并促进肺间质病变的下一步发展。在类风湿关节炎肺间质病变组患者中，支气管肺泡灌洗液抗环瓜氨酸抗体高滴度患者支气管相关淋巴组织结构更加完整，提示该抗体可能与肺间质病变相关。Shilling等[5]的研究显示，自身反应性T和B淋巴细胞过度活化诱导支气管相关淋巴样组织形成在类风湿关节炎相关肺间质病变形成及其纤维化过程中具有重要作用。

Atkins等[6]通过对18例类风湿关节炎相关性肺间质病变和21例特发性肺间质病变患者开胸活检肺组织标本的研究发现，尽管特发性肺间质病变与类风湿关节炎相关性肺间质病变在影像学及组织学方面相似，但类风湿关节炎患者肺组织有明显的支气管周淋巴结形成，以大量CD20+B淋巴细胞浸润为主，B淋巴细胞浸润或与类风湿关节炎患者肺组织损伤及肺间质病变具有相关性，该作者提出B细胞靶向治疗在结缔组织病相关性肺间质病变中的应用或可阻止肺间质病变进展并改善预后。

Lafyatis等[7]对11例系统性硬化症相关性肺间质病变患者肺组织进行研究，其中7例病理类型为普通型间质性肺炎，4例为非特异性间质性肺炎；研究者发现，上述肺组织均有B淋巴细胞浸润形成淋巴组织样结构或弥散性分布于肺组织中，同时也有T淋巴细胞和巨噬细胞分布，但两种类型肺间质病变的B淋巴细胞浸润程度无统计学差异。而Daoussis等[8]报道了1例因环磷酰胺、霉酚酸酯疗效欠佳的系统性硬化症肺间质病变患者使用利妥昔单抗治疗，其肺功能和生活质量均有改善，提示B淋巴细胞浸润及肺异位淋巴组织形成或与肺间质病变发生发展密切相关。

Song等[9]研究对比了普通型间质性肺炎和特发性普通型间质性肺炎的组织病理特点发现，其不同点在于结缔组织病所致普通型间质性肺炎有淋巴细胞聚集形成明显生发中心及大量浆细胞浸润，且纤维增殖灶少，而生发中心形成与结缔组织病肺间质病变的死亡率有一定相关性。

异位淋巴样组织与滑膜炎

Takemura等[10]对64例类风湿关节炎患者的滑膜活检组织进行研究，发现其中23.4%滑膜组织的T淋巴细胞和B淋巴细胞形成具有生发中心的淋巴组织结构，而滤泡树突状细胞仅在这一部分滑膜组织中表达；该研究者认为，滤泡树突状细胞对局部淋巴组织形成具有重要作用，淋巴毒素-β与B淋巴细胞趋化因子(BCA-1、BLC、CXCL13)相互作用，进一步促进异位淋巴组织形成，而生发中心的形成在局部自身免疫反应中可能具有决定性作用。

Weyand和Goronzy[3]研究认为，类风湿关节炎患者的关节炎性反应与异位淋巴结微结构形成密切相关。该研究指出，类风湿关节炎患者的滑膜组织有T、B淋巴细胞浸润，且一般以3种微结构形式存在，即(1)T淋巴细胞围绕B淋巴细胞形成生发中心样结构；(2)T淋巴细胞和B淋巴细胞弥散性分布，但无生发中心形成及树突状细胞围绕；(3)T淋巴细胞和B淋巴细胞形成生发中心样结构，伴有树突状细胞分布其间。Weyand和Goronzy[3]指出，具有生发中心的异位淋巴组织或可启动免疫识别且造成免疫耐受失衡，使滑膜局部免疫反应增强；他们同时也指出，异位淋巴细胞的形成与内皮细胞和成纤维细胞异常分泌的趋化因子CXCL13、B淋巴细胞分泌的细胞因子淋巴毒素-β密切相关。

Gregorio等[11]对40例幼年特发性关节炎患者的关节滑膜进行了研究，其中28例有一定数量的T、B淋巴细胞聚集，但仅2例有典型生发中心形成；研究还发现，关节异位淋巴组织的形成与疾病持续的时间及严重程度不相关，而与抗核抗体是否阳性有关。

Canete等[12]对27例银屑病关节炎患者的关节滑膜进行研究发现，25例患者有不同程度的淋巴细胞增生，其中13例有类似淋巴结样结构形成；该作者提出，淋巴组织样结构形成与疾病持续时间及严重程度不具有明显相关性。经肿瘤坏死因子-ɑ治疗后，关节滑膜T、B淋巴细胞表达显著减少，异位淋巴组织样结构趋于消失。

异位淋巴样组织与结缔组织病肾损害

Segerer和Schlondorff[13]指出，在肾移植和急慢性间质性肾炎等肾脏疾病患者中均有B淋巴细胞浸润，而在弥漫性间质性肾炎患者中T、B淋巴细胞及树突状细胞相互作用形成异位淋巴组织，该结构形成可能导致免疫复合物在肾间质沉积，引起持续性间质性肾炎，临床报道多见于IgA肾病及膜性肾病。目前，有关结缔组织病肾损害的文献，仅搜索到异位淋巴组织与狼疮性肾炎的相关性。

Chang等[14]对68例Ⅱ～Ⅴ型狼疮性肾炎患者肾脏标本分别使用CD45+、CD3+、CD4+、CD20+和CD138+表面抗原进行免疫组化染色，其中4例(6%)肾脏标本肾间质有生发中心结构形成的异位淋巴组织，主要是以CD20+B细胞为中心，外周CD3+CD4+T淋巴细胞及CD138+浆细胞围绕，并且表达CD21+的树突状细胞形成网状结构；31例(31%)由CD20+B淋巴细胞或CD138+浆细胞及CD3+T淋巴细胞在肾小管间质浸润；33例(48%)肾间质中仅有少量弥散分布的CD45+淋巴细胞及不同程度的CD20+B淋巴细胞或CD138+浆细胞浸润。该研究还指出，具有生发中心样结构或大量T、B淋巴细胞浸的肾脏组织其增殖性抗体标记Ki-67表达明显升高，考虑上述结构具有一定功能，且具有上述结构肾脏组织的间质性炎性反应表现更严重，肾小管基底膜可以看到免疫复合物沉积。

Shen等[15]对192例狼疮性肾炎肾脏活检标本进行免疫组化染色，其中用CD3+、CD20+、CD21+分别代表T细胞、B细胞和滤泡树突状细胞表面抗原，研究表明Ⅳ型狼疮性肾炎患者肾组织内B淋巴细胞浸润明显，且主要分布于肾间质，B淋巴细胞浸润程度与系统性红斑狼疮活动度平行，B淋巴细胞浸润患者系统性红斑狼疮疾病活动指数评分更高；但在192例患者的标本中暂时未发现有典型的生发中心形成。该研究指出，B淋巴细胞浸润可增强局部免疫应答，引起肾间质持续受损。

异位淋巴样组织与干燥综合征唇腺组织

Prochorec-Sobieszek等[16]通过对37例原发性干燥综合征和57例继发性干燥综合征患者的唇腺标本进行研究发现，64.9%的原发性干燥综合征患者有局部炎性浸润，23.1%～49.6%的继发性干燥综合征患者有类似淋巴样组织结构形成。二级异位淋巴样结构的形成与淋巴结中心B淋巴细胞、网状分布的滤泡树突状细胞和T辅助细胞的聚集相关。这些异位的淋巴组织是免疫复合物捕获、免疫应答的最前沿阵地。

Salomonsson等[17]研究了165例干燥综合征患者的唇腺标本，发现其中28例唇腺组织中有典型的生发中心形成，而这些生发中心均由T、B淋巴细胞聚集且有滤泡树突状细胞和激活的上皮细胞组成，异位淋巴组织样结构生发中心的形成或许与干燥综合征自身抗体的形成(抗SSB、抗SSA)具有相关性；由此提示，具有生发中心的异位淋巴样组织结构的形成可能在干燥综合征自身免疫应答反应中有重要地位。

异位淋巴样组织与炎症性肌病肌肉受累

Lo′pez De Padilla等[18]对23例初诊为幼年型肌炎患者的肌肉组织进行分析，研究者将实验标本分为3组，其中1组约21.7%有弥漫性T、B细胞和树突状细胞浸润并形成淋巴结样结构；第2组约47.8%仅有T、B临床细胞聚集，没有淋巴组织样结构形成；第3组约30.5%仅有散在的T、B淋巴细胞分布。该研究发现，有淋巴组织样结构形成的患者其疾病活动度评分更高，且激素联合甲氨蝶呤效果欠佳，需要使用环磷酰胺、丙种球蛋白或利妥昔单抗等药物治疗。

Salajegheh等[19]对91例炎症性肌病(多发性肌炎11例，皮肌炎24例，包涵体肌炎37例，其他不能明确归类的炎症性肌病19例)患者的肌肉组织进行研究，发现上述患者的肌肉组织经HE染色后，41例在光镜下可见参与免疫反应的细胞形成小结节状组织分布在肌束间隙或肌内膜区域，免疫组织化学检测提示小结节状组织为淋巴组织样结构，主要由大量CD3+T淋巴细胞和髓样树突状细胞，以及少量CD19+B淋巴淋巴细胞和CD138+浆细胞聚集形成，其中1例皮肌炎患者尚有淋巴组织生发中心样B淋巴细胞聚集区域。该研究指出，炎症性肌病患者肌肉组织中这种不典型的异位淋巴组织对抗原提呈及B淋巴细胞成熟具有重要作用，提示阻断髓样树突状细胞与T淋巴细胞或T淋巴细胞与B淋巴细胞相互作用的靶向药物或可治疗炎症性肌病。

其　　他

近年来也有文献报道，韦格纳肉芽肿患者鼻窦黏膜组织和肺部肉芽肿中均有异位淋巴组织样结构形成，但与疾病活动是否具有相关性仍有待探讨[20-22]。

小　　结

总之，随着B淋巴细胞靶向治疗成功应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎、系统性硬化、血管炎、炎症性肌病等自身免疫性疾病的治疗[23]，B淋巴细胞及与其密切相关的异位淋巴结样结构参与弥漫性组织病并发器官组织损伤中的具体作用机制及其临床意义将是未来研究的热点之一。

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