抑郁症患者认知功能与前额叶、海马质子波谱特点及其相关性

甘景梨段惠峰程正祥杨家明田秀丽赵兰民高存友祝希泉梁学军

(1.解放军第九十一中心医院全军精神疾病防治研究所，454003；2.解放军第九十一中心医院脑功能影像实验室，454003)

抑郁症患者认知功能与前额叶、海马质子波谱特点及其相关性

甘景梨1段惠峰1程正祥1杨家明2田秀丽1赵兰民1高存友1祝希泉1梁学军1

(1.解放军第九十一中心医院全军精神疾病防治研究所，454003；2.解放军第九十一中心医院脑功能影像实验室，454003)

目的 探讨抑郁症患者认知功能与前额叶、海马氢质子磁共振波谱(1H-MRS)特点及其之间的相关性。方法 研究对象为2010-12—2012-11在我院住院的51例抑郁症患者(研究组)及附近社区的46例正常对照(对照组)。入组24 h内应用事件相关电位P300(P300)和威斯康星卡片分类测验(WCST)评估认知功能，采用多体素1H-MRS检测前额叶和海马N-乙酰基天门冬氨酸(NAA)、胆碱复合物(Cho)与肌酸复合物(Cr)。结果 与对照组比较，研究组N2、P3潜伏期均延长，N2、P3波幅均降低，差异有高度统计学意义(t值分别为3.258、5.834、4.707和－4.968，P＜0.01)；Re、Rpe、Rf均高，Cc和Rf%均低，差异有高度统计学意义(t值分别为4.969、5.682、3.001、－3.649和－4.269，P＜0.01)。研究组NAA/Cr值左侧和右侧前额叶、左侧海马均低于对照组，差异有统计学意义[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023；(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001]。研究组左侧前额叶、左侧海马的NAA/Cr值与P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相关(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，与P3潜伏期、Re、Rpe、Rf等均呈负相关(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05)。结论 抑郁症患者存在认知功能损害，可能与前额叶、海马的神经元低水平表达有关。

抑郁症；认知功能；磁共振波谱

抑郁症患者的社会功能障碍很大程度上由认知功能损害所导致，改善认知功能有利于提高患者社会功能、减轻社会负担。磁共振质子波谱(Proton Magnetic Resonance Spectroscopy，1H-MRS)是迄今为止唯一能够测量活体内生化物质的一种无创伤检查技术。在抑郁症患者认知功能与1H-MRS之间的相关性研究中，多采用神经心理测验评价认知功能[1]，缺乏客观指标如神经电生理评估的证据。神经电生理评估、神经心理测验和神经影像学结合，能够在一定程度上从时间进程和空间定位上揭示抑郁症患者认知功能障碍可能的病理生理机制。本研究以抑郁症患者为研究对象，应用P300、WCST评估认知功能，应用1H-MRS检测前额叶和海马神经生化代谢物质的特点，并进行相关分析，初步探讨抑郁症患者认知功能损害的可能病理生理学基础。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

1.1.1 患者组 选择2010-12—2012-11在解放军第九十一中心医院的住院患者，入组标准：①符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版(DSM-IV)抑郁症的诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)总分≥18分。②未接受过电休克治疗，右利手，年龄18～45岁，初中及以上文化程度。③2周内未服用任何抗抑郁药物或影响脑内乙酰胆碱神经递质的药物。排除标准：神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病患者；有严重的心、肝、肾功能不全及控制不良的糖尿病等重大躯体疾病史或药物依赖史者；有严重攻击行为者及精神发育迟滞者。共检测54例，排除脑萎缩1例，排除腔隙性脑梗死2例，实际入组51例，其中男28例，女23例；年龄18～44岁，平均(28.3±9.6)岁；受教育年限为9～20年，平均(13.7±4.5)年；病程为4～43个月，中位数25.7个月。

1.1.2 对照组 为医院进修、实习人员及附近社区的居民、学生。年龄18～45岁，初中及以上文化程度，HAMD-17总分＜8分；右利手、配合检查；使用DSM-Ⅳ-TR轴I障碍临床定式检查(SCID评定表)排除精神障碍病史和精神障碍阳性家族史；无严重躯体疾病如心、肝、肾等疾患及内分泌疾病；无颅脑外伤史，无精神活性物质使用史；无MRI检查禁忌。共入组46例，其中男26例，女20例；年龄19～43岁，平均(28.7±9.2)岁；受教育年限9～16年，平均(12.4±3.6)年。

患者组和对照组性别(χ2＝0.026，P＝0.873)、年龄(t＝0.209，P＝0.835)、受教育年限(t＝1.560，P＝0.122)的差异均无统计学意义。研究得到解放军第九十一中心医院伦理委员会批准，所有受检者和(或)其监护人均对本研究知情，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 实验设计 采用病例—对照的方法，进行横断面研究。所有受试者在入组后24 h内完成临床症状评估、认知功能评定和1H-MRS检查。1H-MRS检查在每日16：30与18：00之间进行。

1.2.2 临床症状评估 由两位精神科主治医师进行HAMD量表测评，评估前进行HAMD量表培训，一致性检验的Kappa值＞0.80。两位医生同时评定，采用两者得分的算术平均数。

1.2.3 认知功能评定 事件相关电位P300检查在神经电生理室内由专职技师采用统一的标准进行测定，检查在安静的屏蔽室内完成。使用WJ-1型脑诱发电位仪(广州润杰医疗仪器公司)，参照国际10/20系统电极配位法，记录电极安装放置于中央中线(Cz)，参考电极置于左耳(A1)和右耳(A2)，前额(FPz)接地，电极与皮肤间阻抗＜5 KΩ。共设定100张P300刺激图片，其中靶刺激图片20张，非靶刺激图片80张，图片随机出现，设定刺激持续时间为800 ms、间隔时间为1 000 ms，要求受试者看到靶刺激即按键。

WCST测验在磁共振检查当天完成，由同一位专业人员实施，采用计算机网络版1.61TX(北京海斯曼科技发展有限公司)，系统自动生成每次测试的结果分析报告。评估指标：完成分类数(Cc)、错误应答数(Re)、持续性错误(Rpe)、完成第一个分类所需应答数(Rf)、概念化水平应答百分比(Rf%)等。

1.2.4 MRI及1H-MRS检查 在解放军第九十一中心医院医学影像中心由一名经验丰富的影像科医师和一名经过西门子公司正规培训的专业技师采用德国Siemens Avanto l.5T超导型MRI成像系统完成。MRI检测参数和检查部位均按照文献[2]设定，前额叶选取双侧侧脑室前角前方的白质区，海马选取包含海马整个头、体、尾的灰质，避开颅骨、脂肪、气腔及脑脊液等。

信号经西门子随机软件(2002B版本)转换为数据和波谱图来反映N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、胆碱复合物(Choline，Cho)和肌酸(Creatine-phosphocreatine，Cr)的相对水平，以数值×10－6表示，计算机自动完成NAA/Cr值、Cho/Cr值的计算。

1.3 统计学分析 所有数据使用SPSS 16.0统计软件进行统计处理。计数资料采用χ2检验；计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，相关性采用Pearson相关分析，检验水准均设定为α＝0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 认知功能比较 研究组N2、P3潜伏期均比对照组延长，N2、P3波幅均比对照组降低，差异具有高度统计学意义(P＜0.01)；研究组WCST的Re、Rpe、Rf均高于对照组，Cc和Rf%均低于对照组，均差异有高度统计学意义(P＜0.01，表1)。

2.21H-MRS研究指标比较 研究组双侧前额叶、左侧海马NAA/Cr值均低于对照组，均差异有统计学意义(t值分别为2.767，2.315，2.641，P＜0.01或0.05)；右侧海马NAA/Cr值、双侧前额叶和双侧海马Cho/Cr值与对照组比较，均差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

表1 研究组与对照组认知功能各指标的比较(±s)

注：与对照组比较，独立样本t检验，aP＜0.01

项目 患者组(n＝51)对照组(n＝46) t P300(靶刺激)N2潜伏期 306.8±25.4a 289.3±27.5 3.258 N2波幅 2.9±1.3a 4.1±1.2 －4.707 P3潜伏期 350.8±27.8a 318.1±27.3 5.834 P3波幅 5.5±1.6a 6.9±1.1 －4.968 WCST Cc 3.74±1.89a 4.92±1.17 －3.649 Re 40.07±12.48a28.29±10.67 4.969 Rpe 28.03±13.63a14.93±8.06 5.682 Rf 14.24±5.57a 11.64±1.96 3.001 Rf% 58.26±10.42a67.90±11.82 －4.269

表2 研究组与对照组双侧前额叶及海马1H-MRS检测结果比较(±s)

注：NAA为N-乙酰天门冬氨酸；Cho为胆碱复合物；Cr为肌酸；独立样本t检验，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 n NAA/Cr值 Cho/Cr值左侧 右侧 左侧 右侧前额叶 研究组 51 1.74±0.28b 1.75±0.33b 1.24±0.23 1.26±0.25对照组 46 1.87±0.16 1.89±0.15 1.24±0.28 1.23±0.40海马 研究组 51 1.73±0.32a 1.72±0.35 1.33±0.33 1.37±0.25对照组 46 1.87±0.27 1.82±0.25 1.35±0.44 1.31±0.36

2.31H-MRS指标与认知功能指标的相关分析 研究组左侧前额叶、左侧海马的NAA/Cr值与P3波幅、Cc、Rf%等均呈正相关(P＜0.05)，与P3潜伏期、Re、Rpe、Rf等均呈负相关(P＜0.05，表3)。

3 讨论

事件相关电位P300作为一种评价认知功能的客观量化工具，能有效地反映被试者的认知功能，主要体现在注意力的分配、信息加工速度、有效记忆的维持等。有研究发现，抑郁症患者P300电位成分中N2、P3的潜伏期长于正常人，P3波幅低于正常人[3-4]。本研究与上述研究结果一致。P300潜伏期变化反映被试者信息的加工过程、思维的逻辑性及注意力的变化，反映大脑皮层对刺激的识别过程；波幅变化主要反映被试者大脑皮质的兴奋性、记忆功能的变化，反映大脑信息加工时有效资源的动员程度。抑郁症患者潜伏期、波幅的改变提示其存在严重的认知功能障碍。

执行功能是指人的许多认知加工过程的协同操作，即在实现一定特定目标时，所使用的灵活而优化的认知和神经机制。执行功能障碍会导致在决策、启动和组织行为方面的困难，降低工作能力及工作质量，损害工作效率。WCST被认为是检测执行功能最广泛、最经典的测验[5]。有研究发现，抑郁症患者WCST的错误应答数、完成第一个分类所需应答数高于正常人[6]。除上述研究发现，本研究结果还显示，抑郁症患者持续错误数高于正常人，完成分类数和概念化水平应答数百分比均低于正常人，支持抑郁症患者存在广泛的执行功能障碍。

大量研究表明，抑郁症并不完全是一种功能性精神疾病，可能有脑器质性病变基础[7]。1H－MRS使神经影像学从单纯形态学研究进入到分子水平，对于揭示疾病的病理生理机制提供了新的探索手段。研究发现，抑郁症患者前额叶、海马及扣带回等多个区域神经生化代谢物质水平存在不同程度的异常[8-10]。本研究结果显示，抑郁症患者左侧前额叶和左侧海马NAA/Cr值均低于正常人，支持既往研究结果[7-8]。神经生化代谢物质与认知功能指标的相关分析结果显示，抑郁症患者左侧前额叶和左侧海马NAA/Cr值与P300、WCST的多数指标存在相关性。对首发重性抑郁症患者研究发现，患者执行功能障碍与左侧前额叶NAA/Cr值降低密切相关[1]，与本研究结果相似。NAA与神经元髓鞘的形成及维持密切相关[11]，而髓鞘与神经传导过程密切相关。抑郁症神经生化代谢障碍导致髓鞘发生异常改变，从而影响神经传导过程，影响神经网络功能的正常发挥，导致多种认知活动的破坏。推测，左侧前额叶和左侧海马NAA水平可在一定程度上反映抑郁症患者的神经电生理及神经心理学的异常。

尽管本研究抑郁症患者2周内未服用过任何抗抑郁药物和影响脑内乙酰胆碱神经递质的药物，但药物影响仍不能完全排除。同时本研究为横断面研究，认知功能障碍与1H－MRS指标间是否存在持续的相关性，仍需进一步研究证实。

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Objective To explore the relationship between cognitive function，prefrontal lobe，and hippocampus1H-magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)among depression sufferers.Methods 51 depression sufferers admitted to our hospital from December 2010 to November 2012 were chosen to be the research group，while 46 normal cases were chosen to be the control group.Event-related potential(ERP)P300and Wisconsin Card Sorting Test(WCST)were adopted to assess cognitive function within 24 hours of admission，and multi-voxel1H-MRS was adopted to detect prefrontal lobe，hippocampus N-acetyl-aspartate(NAA)，Cho and Cr.Results Compared with the control group，the research group showed prolonged latency of N2 and P3，shortened amplitude of N2 and P3，with differences of high statistical significance(t＝3.258，5.834，4.707，－4.968，P＜0.01).And they also demonstrated high Re，Rpe，and Rf，and low Cc and Rf%，with differences of high statistical significance(t＝4.969，5.682，3.001，－3.649，－4.269，P＜0.01).The NAA/Cr ratios in left and right prefrontal lobes[(1.74±0.28)vs(1.87±0.16)，t＝2.767，P＝0.007；(1.73±0.32)vs(1.89±0.15)，t＝2.315，P＝0.023]and left hippocampus[(1.75±0.33)vs(1.87±0.27)，t＝2.641，P＝0.001)]in the research group were lower than the control group with differences of high statistical significance.The NAA/Cr ratios in both left prefrontal lobe and left hippocampus in the research group were positively related to the amplitude of P3，Cc，and Rf%(r＝0.352，0.324，0.337；0.344，0.312，0.334，P＜0.05)，and negatively related to the latency of P3，Re，Rpe，and Rf(r＝－0.354，－0.353，－0.370，－0.296；－0.352，－0.356，－0.364，－0.302，P＜0.05).Conclusions Cognition dysfunction in depression sufferers is perhaps related to the low level expression of nerve cells in prefrontal lobe and hippocampus.

Depression；Cognitive function；Magnetic resonace spectroscopy

1005-619X(2014)12-1069-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.12.005

焦作市二○一三年度科技发展计划

段惠峰

2014-08-20)