帕金森病嗅觉障碍研究进展

牛建一

帕金森病(Parkinsondisease，PD)的主要临床特征为运动症状，但近年来其非运动性症状日益收到重视。嗅觉功能障碍是PD主要的非运动症状之一。据统计，90%的PD患者运动症状出现前表现有不同程度嗅觉功能减退或完全性嗅觉丧失［1］。嗅球的病理生理改变与PD嗅觉障碍发生关系密切，嗅球内球状细胞层多巴胺等递质的异常表达，小胶质细胞活性增加和局部炎性反应，嗅觉通路内路易体形成等病理改变等可能是PD患者发生嗅觉障碍的病理基础。本研究就PD嗅觉障碍的相关研究综述如下。

1 嗅球解剖与生理

嗅球对称性位于额叶底面鸡冠两侧筛板上，是嗅觉通路的中继站，是皮层前嗅觉信息传递、整合的最后阶段，因此也被称为“嗅觉丘脑”［2］。根据细胞形态的不同，嗅球分为嗅神经纤维层、球状细胞层、外丛状层、僧帽细胞层、内丛状层和颗粒细胞层。嗅球各层细胞间，嗅球内细胞与嗅球传入、传出神经纤维间均存在广泛的突触联系。

在多种神经递质的相互作用下嗅球参与嗅觉信息的传递与整合。嗅球中γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyricacid，GABA)能颗粒细胞数量最多，其与僧帽细胞的轴突联系构成双向环路，僧帽细胞至颗粒细胞的轴突联系表现为兴奋性，反之为抑制性。球状细胞以及位于外丛状层中的近球细胞、球旁细胞与其他细胞的突触联系的主要神经递质是多巴胺(Dopamine，DA)和GABA，僧帽细胞的主要递质是谷氨酸。嗅球内传入神经纤维数量远远超过传出嗅球的神经纤维。动物实验研究发现，大鼠嗅球内胆碱能神经纤维在球状细胞层最为密集，胆碱能神经纤维通过烟碱样受体可调节多巴胺能球旁细胞的活性。投射到外丛状层的胆碱能纤维则通过烟碱能受体调节僧帽细胞的活性，通过毒蕈碱受体调节颗粒细胞层的活性［3］。来自内侧、背侧中缝核的血清素能传出纤维支配球状细胞层，其中的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可使近球细胞去极化，并间接超极化僧帽细胞［4］。蓝斑核的去甲肾上腺素能纤维通过额内侧束与嗅球的颗粒细胞层和内丛状层存在联系，部分纤维投射至嗅觉相关的皮层区。来自嗅觉上皮的神经纤维将嗅觉信息传至嗅球，嗅球内各层细胞间通过上述递质的相互作用，接受并整合相关信息后以起自僧帽细胞为主的传出纤维将信息投射到嗅觉皮层。嗅球各层细胞间突触联系的广泛性，递质、调质相互作用的复杂性，嗅觉信息在嗅球内整合、传递的分子生物学机制，仍须进一步研究。

2 嗅觉传导通路神经递质异常与嗅觉障碍

嗅球内递质、调质的异常表达与PD嗅觉功能障碍关系密切。这些递质或调质包括乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素以及5-羟色胺等。研究表明小胶质细胞和星形胶质细胞表达肾上腺素能受体，通过炎性介质的释放可调节胶质细胞活性。胶质细胞也表达乙酰胆碱受体，烟碱样受体激活后可抑制小胶质细胞的炎症反应，从而对胶质细胞和神经元起保护作用［5］。基底核团存在大量胆碱能神经纤维投射至嗅觉相关皮层，PD基底核损害明显，乙酰胆碱能细胞活性减低导致小胶质细胞活性增加及炎性介质的释放，造成局部炎症反应和细胞凋亡可能是导致嗅觉障碍的原因之一［6］。体外实验发现僧帽细胞去甲肾上腺素能受体活性增加可使嗅觉超敏。目前广泛认为去甲肾上腺素是大脑认知功能、嗅觉、听觉等感觉形成的重要神经递质之一，嗅觉障碍的PD患者去甲肾上腺素能受体活性减低［7］。

Huisman等对PD嗅球酪氨酸羟化酶免疫组化的研究发现，排除性别和年龄因素后嗅球内酪氨酸羟化酶免疫组化阳性细胞是正常对照组的2倍，说明PD嗅球区多巴胺能神经元数量明显增加。嗅球区多巴胺增加或许是抗帕金森药物左旋多巴对嗅觉障碍无改善的原因［8］。Lelan通过对表达α-突触核蛋白基因缺陷PD动物模型进行研究发现嗅球内多巴胺含量明显增加［9］。Berendse和Deeb等还观察到PD的纹状体背侧、杏仁核和海马区等参与嗅觉形成的中枢结构内多巴胺活性增高［10，11］。以上研究说明，以球旁细胞为主的多巴胺过度表达及活性增加，参与了嗅觉障碍的病理生理过程。

5-羟色胺广泛存在于中枢神经系统，对维持人体正常清醒状态、情绪、进食、睡眠和其他基本功能方面起关键性作用［12］。不同的5-羟色胺受体亚型参与调节DA、GABA和谷氨酸的活性。PD患者尾状核、扣带回、内侧嗅区、额叶、海马和丘脑内5-羟色胺明显增加［13］。Jovanovic等通过PET研究证实边缘系统内5-羟色胺浓度增高可使嗅觉识别能力降低［14］。嗅觉传导通路突触联系广泛，神经递质复杂，神经递质间相互影响，因此PD嗅觉减退可能是多种神经递质相互作用的结果，其具体的分子生物学机制尚待进一步研究。

3 PD患者嗅觉障碍的病理学和形态学基础

有研究发现，PD患者嗅觉传导通路内存在路易体、神经元纤维缠结、局部神经炎等病理，其中嗅球、嗅束表现最为明显。Wilson对201例非PD患者尸检结果表明，边缘系统和黑质内出现路易体与患者生前嗅觉障碍有关［15］。Mundinano在嗅球球旁细胞内发现Tau蛋白、β-淀粉样变及α-突触核蛋白沉积等病理性改变，并在嗅球和嗅前核内观察到了路易体的存在，并认为与嗅觉障碍的发生有关［16］。

Wattendorf等和Wu等发现PD嗅觉功能障碍与梨状叶和额眶皮层区白质、灰质的减少有关:PD早期阶段嗅觉功能减低与右侧梨状叶灰质体积减少存在相关性;PD进展期嗅觉功能减低与右侧杏仁核体积减少存在相关性［17，18］。Wang等分析了嗅觉功能评分与核磁共振成像嗅球体积大小间的关系后认为，PD患者嗅球体积减少，与嗅觉阈值提高及嗅觉减退存在相关性［19］。但Muller等在除外年龄因素后进行同样的研究，却未能验证Wang等的结论［20］。Rolheiser等则利用磁共振弥散张量成像(Magnetic resonance diffusion tensor imaging，DTI)观察到了嗅束弥散范围减少［21］。Baba等通过正电子发射断层成像(Positron emission tomography，PET)对69例PD脑代谢功能进行研究发现，PD嗅觉减退与杏仁核、梨状叶的糖代谢减低有关［22］。

4 展望

嗅觉减退或丧失是PD早期主要的临床表现之一，嗅觉障碍的发生机制可能是PD病理生理过程中的重要组成部分。嗅觉传导通路内路易体、神经纤维缠结的形成，以及嗅球内神经递质的异常表达及代谢异常，可能是嗅觉障碍的主要病理生理机制。嗅觉障碍分子生物学机制的进一步阐明，将有助于提高对PD的全面认识，进而对PD治疗有所增益。

1 Haehner A，Boesveldt S，Berendse HW，et al. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease—a multicenter study. Parkinsonism Relat Disord，2009，15(7):490-494.

2 Kay LM，Sherman SM. An argument for an olfactory thalamus. Trends Neurosci，2007，30(2):47-53.

3 Pignatelli A，Belluzzi O. Cholilinergic modulation of dopaminergic neurons in the mouse olfactory bulb. Chem sense，2008，33(4):331-338.

4 Petzold GC，Hagiwara A，Murthy VN. Serotonergic modulation of odor input to the mammalian olfactory bulb. Nat Neurosc，2009，12 (6):784-791.

5 Carnevale D，De Simone R，Minghetti L. Microglia-neuron interaction in inflammatory and degenerative diseases:role of cholinergic and noradrenergic systems. CNS Neurol Disord Drug Targets，2007，6 (6)::388-397.

6 De SR，Ajmone-Cat MA，Carnevale D，et al. Activation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor by nicotine selectively up-regulates cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in rat microgial cultures. J Neuroinflammation，2005，2:4.

7 Sara SJ. The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition.Nat Rev Neurosci，2009，10(3):211-223.

8 Huisman E，Ulyings HB，Hoogland P. . A hundred percent increase of dopaminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinson＇s disease. Mov Disord，2004，19(6):687-692.

9 Lelan F，Boyer C，Thinard R，et al. Effects of Human Aipha-synuclein A-53T-A30P Mutations on SVR and local olfactory bulb cell proliferation in a transgenic rat model of Parkinson＇s disease. Parkinson Dis，2011，2011:987084.

10 Berendse HW，Roos DC，Raijmkers P，et al. Motor and non-moter correlates of olfactory dysfunction in Parkinson＇s disease. J Neurol Sci，2011，310(1-2):21-24.

11 Deeb J，Shah M，Muhammed N，et al. A basic smell test is as sensitive as a dopamine transporter scan:Comparison of olfaction. ，taste and DaTSCAN in the diagnosis of parkinson＇s disease. QJM，2010，103:941-952.

12 Fox SH，Chuang R，Brotchie JM. Serotonin and Parkinson＇s disease:on movement，mood，and madness. Mov Disord，2009，24 ( 9 ): 1255-1266.

13 Huot P，Fox SH，Brotchie JM. The serotonergic system in Parkinson＇s disease. Prog Neurobiol，2011，95(2):163-212.

14 Jovanovic H，Perski A，Berglund H，et al. Chronic stress is linked to 5-HT receptor changes and functional disintegration of the limbic networks.Neuroimage，2011，55(3):1178-1188.

15 Wilson RS，Yu L，Schnerder JA，et al. Lewy bodies and olfactory dysfunction in old age. Chem Senses，2011，36(4):367-373.

16 Mundinano IC，Caballero MC，Ordonez C，et al. Increased dopaminerge cells and protein aggregates in the olfactory bulb of patients with neurodegenerative disorders. Acta Neuropthol，2011，122(1):61-74.

17 Wattendorf E，Welge-Lussen，A，Fiedler，K，et al. Olfactory impairment predicts brain atrophy in Parkinson’s disease. J Neurosci，2009，29(49):15410-15413.

18 Wu X，Yu C，Fan F，et al. correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson＇s disease.Eur Nuerol，2011，66(2):98-105.

19 Wang J，You H，Liu JF，et al. Association of olfactory bulb volume and olfactory sulcus depth with olfactory function in patients with Parkinson＇s disease. AJNR Am J Neuroradiol，2011，32(4):677-681.

20 Muller A，Abolmaali ND，Hakimi AR，et al. Olfactory bulb volumes in patients with idiopathic Parkinson ＇s disease A pilot study. J Neural Transm，2005，112(10):1363-1370.

21 Rolheiser TM，Fulton HG，Good KP，et al. Diffusion tensor imaging and olfactory identification testing in early-stage Parkinson＇s disease.J Neurol，2011，258(7):1254-1260.

22 Baba T，Takeda，A，Kikuchi A，et al. Association of olfactory dysfunction and brain:Metabolism in Parkinson＇s disease. Mov Disord，2011，26(4):621-628.