骨生化指标在骨肿瘤中的临床应用进展

周定 张琪琪 胡勇

骨生化指标在骨肿瘤中的临床应用进展

周定 张琪琪 胡勇

骨肿瘤是起源于间充质细胞，发生于骨组织及其附属结构的一类良、恶性肿瘤的总称，骨肿瘤的发病率女性约为 1.060 / 10 万，男性约为 1.112 / 10 万，虽属少见的肿瘤类型，但对人体的危害大，特别是恶性肿瘤，目前疗效虽然提高，但仍不令人满意，发病趋势呈年轻，在骨科领域中占有重要地位[1]。正常的骨代谢是骨生成和骨吸收的动态平衡，这种平衡主要有骨组织中成骨细胞或破骨细胞维持，当这种平衡被打破时就会表现出各种骨疾病。骨生成和骨吸收异常伴随的生化指标及导致骨生成和骨吸收变化的相关因素均可作为骨肿瘤的生物标记。随着分子生物学技术的发展，有望通过检测骨肿瘤患者体内的生化指标变化达到早期诊断和治疗的目的。现在就骨组织生化指标在骨肿瘤患者诊治中的研究作一综述，以探讨他们的临床应用价值。

骨生成生化指标

一、碱性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，ALP )

血清中的总碱性磷酸酶 ( total alkaline phosphatase，TALP ) 水平长久以来被认为是成骨细胞活性的一种标志物，但由于 TALP 是由多种同工酶组成的一组专一性较低的酶， 在骨疾病缺乏特异性。骨特异性碱性磷酸酶( bone-specific alkaline phosphatase，BALP ) 是成骨细胞合成的糖蛋白，通过多糖链与磷酸酰肌醇相连，嵌合到细胞膜的外表面。骨矿化时 BALP 分解有机磷化合物，为沉积至胶原的羟基磷灰石提供无机磷酸盐离子。在特异的水解酶作用下，BALP 被释放入血，所以血浆 BALP 可以作为骨生成的一种指标。张正等报道恶性骨肿瘤患者、恶性肿瘤骨转移患者中血清总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶明显比同龄对照组高，而良性骨肿瘤患者血清总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸水平和同龄对照组无明显差别，且恶性骨肿瘤患者化疗前后以及手术前后血清碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸水平明显降低[2]。Boerman 通过 meta 分析证实高水平的碱性磷酸酶肱骨近端骨肉瘤犬的存活时间和无病生存时间比低水平碱性磷酸酶明显短[3]。

二、骨钙素 ( osteocalcin，OC )

骨钙素是构成骨基质中主要的非胶原蛋白，由成骨细胞、成牙质细胞、肥大的软骨细胞合成的小分子蛋白质，属于 γ- 羧基谷氨酸蛋白家族成员。羧基谷氨酸残基将骨钙素结合到羟基磷灰石上，并维持它的二级结构稳定。成骨细胞合成的骨钙素一部分分泌到外周血中一部分与骨基质结合，释放到外周血中的骨钙素与骨基质中的骨钙素成正相关，血清和骨基质中的骨钙素被认为是骨生成标志之一[4]。EI-Badawi 等通过免疫组化的方法检测骨钙素含量发现骨肉瘤骨钙素含量明显较骨母细胞瘤低[5]。Ferrari 等将高分化骨肉瘤患者和健康血清中的骨钙素含量进行比较，发现高分化骨肉瘤患者组中血清骨钙素含量较正常人明显降低[6]。Karapanagiotou 等发现在肺癌骨转移患者血清骨钙素浓度也较非转移组骨钙素低[7]。

三、I 型前胶原羧基末端前肽和 I 型前胶原氨基端前肽 ( N-and-C-terminal propeptides of procollagen type I，PINP / PICP )

PINP 和 PICP 是由成骨细胞分泌的前胶原大分子在细胞外被分解形成的短肽，PINP 和 PICP 升高提示 I 型胶原合成速率加快，所以 PINP 和 PICP 可以作为骨生成的标志。外周血中 PINP、PICP 被肝内皮细胞清除，其中 PICP通过清道夫受体清除，PINP 通过甘露糖受体清除，因为清道夫受体易受激素和生长因子的影响，而甘露糖受体不易受影响，所以 PINP 比 PICP 能更好的反映骨生成代谢。肝功能异常时，PINP、PICP 的清除受到影响，会导致血清中的 PINP、PICP 假性升高[4]。Nakashima 等通过比较骨巨细胞瘤患者和正常人血清中的 PINP 浓度，发现骨巨细胞瘤患者血清 PINP 浓度较正常对照组浓度明显升高，且发现 III 级骨巨细胞瘤患者浓度明显比 I 级高，2 例骨巨细胞瘤患者行肿瘤切除术后血清 PINP 浓度降至正常水平[8]。Ramankulov 等发现 PINP 在前列腺癌骨转移患者体内较非骨转移患者体内高，并且高水平的 PINP 还可作为前列腺癌预后较差的一个标志之一[9]。

骨吸收生化指标

一、I 型胶原交联氨基末端肽 ( N-terminal telopeptides of type I collagen，NTX-I ) 和 I 型胶原交联羧基末端肽( C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX-I )

I 型胶原在降解过程中分解成 NTX-I 和 CTX-I， NTX-I 和 CTX-I 片段很小可以直接通过肾小球虑过膜到达尿液中，所以尿与血 NTX-I 和 CTX-I 可以看做是骨吸收的一种标志物。有多宗文献报道血或尿 NTX-I 和 CTX-I在其他实体肿瘤 ( 如肺、前列腺、乳腺癌等 ) 发生骨转移时表达水平会显著提高，并且经过双磷酸盐治疗后表达水平会明显下降[10]。

二、吡啶酚 ( pyridinoline，PYD ) 和脱氧吡啶酚 ( deoxypyridinoline，DPD )

PYD 和 DPD 是 I 型胶原分子间构成胶原纤维的交联物，起稳定胶原链的作用。当赖氨酰氧化酶作用于成熟的胶原时，PYD 和 DPD 被释放到循环血液中，且不经过肝脏进一步降解直接排泄到尿液中，所以血或尿 PYD 和DPD 被认为是骨吸收的标志之一[4]。PYD 主要存在骨骼、血管等结缔组织成熟的胶原纤维中，DPD 主要存在于骨与牙质的 I 型胶原中，所以 DPD 被认为比 PYD 更具有骨特异性。有人将骨肉瘤患者和健康对照组尿液中的 PYD、DPD 含量进行比较，发现骨肉瘤患者组中尿 PYD、DPD含量较正常人明显升高[6]。Joerger 等通过比较肺癌患者DPD 在骨转移组和非骨转移组尿液浓度有明显差异，发现转移组浓度明显高于非转移组，并且尿 DPD 可以发现通过骨扫描显像阴性的骨转移瘤患者[11]。

三、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b ( tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP5b )

TRACP5 是酸性磷酸酶 6 种同工酶 ( 0～5 型 ) 中一种( 第 5 型 )，TRACP5 主要存在于巨嗜细胞、破骨细胞、Gaucher 细胞、红细胞、血小板、脾脏毛状细胞以及单核吞噬细胞中，在肺泡巨嗜细胞和破骨细胞中含量最丰富。在正常人血清中，TRACP5 以 TRACP-5a 和 TRACP- 5b 两种不同的糖基化形式存在，TRACP-5a 和慢性炎症及巨噬细胞的活化有关，TRACP-5b 与人体内破骨细胞的活性有关[12]，所以 TRACP5b 可以作为人体内骨吸收和破骨细胞活性的标志物。大宗文献报道乳腺癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤发生骨转移时患者血清 TRACP-5b 表达水平较没有发生骨转移瘤患者水平明显升高，且 TRACP-5b 水平和骨转移瘤的转移数目成正相关，经双磷酸盐治后患者血清 TRACP-5b 水平明显降低[10]。Shinozaki 等[13]通过检测骨巨细胞瘤经病灶刮除术后复发患者和未复发患者血清TRACP5b 表达水平，发现复发患者明显比未复发者水平增高。

四、组织蛋白酶 K ( Cathepsin K )

Cathepsin K 是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，主要由破骨细胞分泌，由 329 个多肽残基序列构成，属于番木瓜蛋白酶超家族成员。Cathepsin K 前体是一条未糖基化的多肽单链即前组织蛋白酶原 K，前组织蛋白酶原 K 以无活性的形式被分泌，在体内 pH＝4.0 的条件下经溶蛋白性裂解作用将前端肽从氨基端裂解后转变为具有蛋白水解酶活性的组织蛋白酶 K[14]。由于其在破骨细胞中大量的相对选择性地表达，同时具有分解主要骨基质蛋白 I 型胶原的螺旋状结构和端肽区的独特能力[15]，故其被看作是骨吸收的标志之一。Schmit 等通过检测患有骨肉瘤的犬血清Cathepsin K 含量得出骨肉瘤犬中的 Cathepsin K 较正常健康犬浓度高，并且经过姑息性治疗后血清 Cathepsin K 含量明显减少[16]。Podgorski 等通过体内和体外实验发现Cathepsin K 可以通过以下途径使肿瘤易发生在骨骼：( 1 )促进富含半胱氨酸的分泌型酸性蛋白 ( SPARC ) 的表达并可将其分解成很多有活性小片段 ( SPARC 是一种调节细胞外基质的糖蛋白，和某些基质成分、生长因子和细胞因子作用，参与组织增殖、细胞迁移等过程 )；( 2 ) 刺激机体产生一些炎症因子如单核细胞趋化蛋白，嗜中性粒细胞趋化因子、白介素 1、6 等[17]。

直接作用于成骨、破骨细胞及骨基质微环境的生化指标

一、NF-κB 受体活化因子配体 ( receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL ) 和骨保护素 ( osteoprotegerin，OPG )

RANKL 属于肿瘤坏死因子配体超家族成员，主要由成骨细胞、骨髓基质细胞表达和 RANK ( receptor activator of nuclear factor-κB ) 结合调节破骨细胞的分化与成熟。破骨细胞形成受多种理化因素调控，RANKL / RANK 分子相互作用是所有因素作用的最终通路。OPG 是肿瘤坏死因子受体超家族成员，研究发现体内多种组织细胞能分泌 OPG，破骨细胞分化微环境中的 OPG 也主要由成骨细胞、骨髓基质细胞分泌。OPG 可以和 RANKL 结合从而竞争性抑制 RANKL 和 RANK 结合，进而起到抑制破骨细胞分化、成熟，减少骨吸收，达到骨保护作用。破骨细胞的分化调节主要靠 RANKL / OPG 的比值来调节，其比值越高骨吸收效应越明显[18]。Lee 等人通过免疫组化的方法检测骨肉瘤标本 RANKL 表达，得出高表达患者对术前化疗反应较差，高表达的患者 5 年生存率明显比低表达者低[19]。Taylor 等发现人尤文氏肉瘤细胞系 A673，RD-ES，SK-ES-1，SK-N-MC，TC71 均表达 RANKL[20]。有文献报道乳腺癌、前列腺、黑色素瘤细胞可以产生RANKL，RANKL / RANK 分子作用活化破骨细胞也许就是乳腺癌、前列腺癌等易向骨转移的原因之一[21]。

二、骨唾液酸蛋白 ( bone sialoproteins，BSP )

BSP 主要是由成骨细胞和破骨细胞分泌的糖基化、磷酸化和硫酸化的非胶原蛋白，病理状态下一些实体肿瘤细胞 ( 如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等 ) 亦能分泌。BPS 分子中有 3 个功能性结构域：N 末端 ( 氨基端 )、中间结构域及 C 末端 ( 羧基端 )。N 末端含有多个 Ser ( 丝氨酸 ) 或 Thr ( 苏氨酸 ) 磷酸化位点；C 末端包括与整合素 a 结合的精、甘、天门冬氨酸基序，参与整合素介导的信号传导通路，并与酪氨酸富集区一起赋予 BSP 细胞黏附特性；中间结构域上含有 2～3 个多聚谷氨基酸，它是羟基磷灰石 ( hydroxyapatite，HA ) 的结合位点，参与调节骨骼的矿化。BSP 的组织分布相对局限，分布在骨骼、牙齿等矿化组织以及钙化的软骨组织与骨的交界区，肝肾功能变化对 BSP 影响不大，由破骨细胞分泌的 BSP 可以引导肿瘤细胞向骨组织黏附、迁移，并且也促进破骨细胞自身的分化[22]。Woitge 等[23]通过随访62 例刚确诊为多发性骨髓瘤患者长达 4 年得出 BSP 水平和肿瘤负荷、骨受损程度以及患者生存率有关。He 等通过检测 146 例非小细胞肺癌患者和 110 例正常对照组血清BSP 水平发现，肺癌骨转移组血清 BSP 水平明显高于非骨转移组和正常对照组，且肺癌非转移组亦高于正常健康对照组[24]。

三、骨桥蛋白 ( osteopontin，OPN )

OPN 是一种包含精-甘-门冬氨酸整合素结合区的磷酸化非胶原糖蛋白，最早发现于骨基质和牙齿中，后来一些学者在肾、内耳、胎盘、平滑肌、被活化的 T 细胞、巨噬细胞等不同组织中也发现 OPN。OPN 依靠整合素的辅助，在不同的生理和病理机制中起重要作用，很多肿瘤组织中均可表达 OPN。由于其既是构成骨基质主要的非胶原蛋白成分之一，又在肿瘤组织中高表达，所以其有望成为骨肿瘤的标志之一。OPN 主要通过以下机制促进原发肿瘤转移到骨组织或原发骨肿瘤转移到其他组织中：( 1 ) 抑制血管内皮细胞的凋亡，促进肿瘤新生血管的形成；( 2 ) 提高体内金属基质蛋白酶的表达，加速细胞外基质的分解，易化肿瘤细胞的转移；( 3 ) 参与多种细胞转移途径，促进肿瘤细胞定向迁移和黏附到转移宿主；( 4 ) 辅助肿瘤细胞逃脱免疫防御机制；( 5 ) 改变骨基质的内环境，加速正常骨细胞的裂解死亡，使肿瘤细胞成为优势克隆[25]。许自力等通过免疫组化研究得出骨恶性肿瘤 OPN 表达阳性率明显高于骨软骨瘤[26]。Macri 等检测乳腺癌患者血清 OPN 浓度得出转移组浓度明显高于非转移组，且经化疗后患者血清 OPN 浓度明显降低[27]。

四、甲状旁腺激素相关蛋白 ( parathyroid hormonerelated protein，PTHrP )

PTHrP 是在研究恶性肿瘤引起的高钙血症机制过程中发现的一类多肽物质，因其氨基末端 ( N 端 ) 36 个氨基酸结构和功能与甲状旁腺激素 ( PTH ) 十分相似而得名，两者不仅一级序列同源，三级结构相似，而且能与共同的受体 PTH / PTHrP 受体结合。PTHrP 主要表达于皮肤、骨髓、脑、心血管、甲状腺、甲状旁腺和骨等多种组织，主要以自分泌或旁分泌的形式起作用。PTHrP 与受体结合后，通过激活细胞内腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶 A ( PKA ) 和磷脂酶 C- 胞浆钙离子-蛋白激酶 C ( PKC )两条信号传导途径发挥作用。其既可作用于破骨细胞亦可作用于成骨细胞，在骨肿瘤骨异常代谢时其表达异常[28]，故可以作为骨肿瘤的标志之一。甲状旁腺激素相关蛋白对骨调节具有双相性，间断小剂量使用甲状旁腺激素相关蛋白可诱导成骨细胞增生，促进性骨形成，增加骨密度，减少骨折发生。大剂量的甲状旁腺激素相关蛋白可诱导破骨细胞激活，最终导致骨质破坏[29]。Gagiannis 等发现骨肉瘤细胞系 Saos-2 中有 PTrHP 表达，且 PTrHP 可以通过以下途径抑制肿瘤细胞凋亡：( 1 ) 抑制死亡受体 ( CD95、TRAIL-R、TNF-R ) 介导的细胞凋亡路径；( 2 ) 阻断线粒体凋亡信号通路；( 3 ) 抑制 P53 基因介导的凋亡信号，增强骨肉瘤细胞对化疗药物的抗药性[30]。Cowan 等发现骨巨细胞瘤中的基质细胞表达 PTHrP，基质细胞和多核巨细胞均表达 PTH1R ( PTHrP1 型受体 )，用 PTHrP 处理骨巨细胞瘤细胞系能明显提高瘤体 RANKL 的表达，然而使用PTHrP 中和抗体后瘤体组织中 RANKL 表达明显减少[31]。

结语和展望

骨肿瘤的诊断与治疗是目前世界上公认的难题。目前骨肿瘤的诊断主要依靠临床、影像、病理三结合。然而依靠此诊断原则，确诊时患者的病情已到了中晚期，错过了最佳治疗时期。骨生化指标检测是一种安全、简便、无创、可重复性强的检查方法，易于早期发现肿瘤，易应用于人群体检，应用前景很大。其在临床中的应用主要有( 1 ) 诊断与鉴别诊断：目前单一检测骨组织生化指标尚不能确诊骨肿瘤类型，因为影响骨生化指标的因素太多，如骨质疏松症等其他骨病患者体内骨吸收指标也明显升高。但可以通过检测骨组织生化指标进行一些简单的诊断与鉴别诊断，如骨钙素在骨母细胞瘤中的表达高于骨肉瘤[5]；( 2 ) 疗效评价和定期随访的指标，经过肿瘤切除术后或新辅助化疗后或姑息性治疗如使用双磷酸盐治疗后对疗效进行评价，如骨转移瘤经双磷酸盐治疗后 TRACP5b 表达水平明显降低[10]；( 3 ) 预后的判断：如高水平的 RANKL 骨肉瘤患者，5 年生存率较低水平的要低[19]；( 4 ) 治疗：选择特异性阻滞剂阻断骨肿瘤代谢途径的中间靶点，或通过基因沉默技术敲除骨肿瘤代谢中关键基因，达到治疗骨肿瘤的目的。有研究表明可以用 RANKL 的单克隆抗体狄诺塞麦治疗骨巨细胞瘤[32]，采用 siRNA 干涉技术沉默表达OPN 和 BSP 的基因可以明显抑制小鼠乳腺癌骨转移和溶骨性破坏[33]。然而我们目前发现的骨组织生化指标对骨肿瘤的诊断还缺少一些特异性，这可能是我们目前发现的指标是骨组织代谢通路的下游指标，所以我们今后要继续深入研究，发现更具特异性的，发现一些引起骨代谢异常的上游指标，找出引起骨肿瘤发病的始动因子作为标志，可能会开辟骨肿瘤诊断和治疗的新纪元。

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( 本文编辑：王永刚 )

2014 公济骨科论坛第一轮会议通知

由上海交通大学附属第一人民医院骨科、上海交通大学附属第一人民医院创伤中心、《中华骨科杂志》编辑部联合主办的 2014 公济骨科论坛将于 2014 年 5 月 23～25 日在上海召开。本次论坛由蔡郑东、王秋根教授担任执行主席，将聚焦创伤骨科、关节外科、脊柱外科、骨肿瘤外科及骨科护理的热点问题与新技术进行重点研讨，邀请国内外著名专家就相关内容作精彩报告。

本次论坛为国家级继续教育学习班，注册参会者可获得全国继续教育学分。

会议地点：上海市新松江路 650 号，上海市第一人民医院南院会议中心

报到时间：5 月 23 日全天

会议时间：5 月 24～25 日

联系方式：上海市第一人民医院骨科，海宁路 100号，邮编 200080

联系人：021-66303654，13817380250 ( 王传舜 )，13817651474 ( 华莹奇 )

Clinical application progress of bone biochemical markers in bone tumors

ZHOU Ding, ZHANG Qi-qi, HU Yong. Department of Orthopedics, the frst Affliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei, Anhui, 230032, PRC

Bone tumors refer to benign and malignant tumors which originate from mesenchymal stem cells and occur in bone tissues and their accessory structures. The pathogenesis and etiology of bone tumors still remain unclear, and the diagnosis methods of bone tumors are stagnating now. X-ray, computed tomography ( CT ) and magnetic resonance imaging ( MRI ) are important in diagnosing and evaluating bone tumors, but they cannot detect the lesions until the bone destruction reaches a certain degree. Isotope bone scan can detect the microscopic lesions of bone, whereas it is too expensive and the specifcity is poor, with high false positive rates. At present, the golden standard for the diagnosis of bone tumors is the histopathological examination of bone. However, it is diffcult to achieve early diagnosis, and it is likely to miss the best treatment period. Every disease is inevitably accompanied by molecular biological changes in the body. Biochemical markers can promptly detect the property changes of bone tumor cells, including unlimited proliferation, apoptosis, active neoangiogenesis, infltrative growth, metastatic growth and so on. Therefore, it is of great signifcance for the diagnosis of bone tumors to detect appropriate biochemical markers in the patients. The normal bone metabolism is maintained by the dynamic balance of bone resorption and bone formation. When bone tumors occur, the balance will be disturbed. The bone biochemical markers which refect bone resorption and bone formation are sensitive indicators of early abnormal bone metabolism. Recently, a large number of studies have explored the significance of bone biochemical markers in patients with bone tumors. The functions of bone biochemical markers in patients with bone tumors mainly include making an early detection of microscopic tumor lesions to start early treatment ( diagnostic effects ), evaluating the effects ( therapeutic monitoring ), evaluating the prognosis and predicting the risk of relapse ( prognostic judgment ) and developing new drugs to block abnormal metabolic pathways of bone tumors to achieve the goal of treatment ( therapeutic effects ).

Tumor markers, biological; Bone neoplasms; Osteogenesis; Bone resorption; Osteoblasts; Osteoclasts; Bone matrix

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.02.017

R738

230032 合肥，安徽医科大学第一附属医院骨科

胡勇，Email: hy.in163@163.com

2013-03-29 )