贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线化疗方案在肺癌中的应用价值研究

耿慧琴

贝伐单抗联合培美曲塞加顺铂一线化疗方案在肺癌中的应用价值研究

耿慧琴①

目的：研究贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗方案在肺癌中的应用价值。方法：将240例进展期非小细胞肺癌患者随机分为给予贝伐单抗联合培美曲塞＋顺铂化疗的观察组和给予培美曲塞＋顺铂化疗的对照组，观察化疗后近期疗效指标、肿瘤内分泌指标以及远期疗效指标。结果：①观察组患者的整体缓解情况优于对照组，客观有效率和疾病控制率均高于对照组，其差异有统计学意义(x2=8.382，x2=5.992；P＜0.05)；②治疗后，两组患者的血管内皮生长因子VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平均低于治疗前，且观察组患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于对照组，其差异有统计学意义(t=6.263，t=6.094，t=5.892；P＜0.05)；③观察组患者的1年、3年、5年生存率高于对照组，其差异有统计学意义(x2=6.883，x2=7.273，x2=6.274，P＜0.05)。无进展生存时间、总生存时间均高于对照组，其差异有统计学意义(t=9.752，t=7.883；P＜0.05)。结论：贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗方案有助于促进肿瘤缓解、降低VEGF水平、抑制肿瘤血管新生及延长整体生存时间，具有积极的临床价值。

肺癌；化疗；贝伐单抗；血管内皮生长因子

[First-author’s address] The Second Departent of Internal Medicine, The fifteenth People's Hospital of Zhengzhou City, Zhengzhou 450041, China.

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，具有发病率和病死率高的特点。目前，针对晚期肺癌患者多采用第三代细胞毒性药物培美曲塞联合顺铂作为一线化疗方案，虽然能够取得一定的近期疗效，但患者的5年生存率仍不理想。近年来提出的分子靶向治疗是利用靶向治疗药物的特异性阻断肿瘤组织内该靶点的生物学功能，进而在分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。贝伐单抗是一类能够拮抗血管内皮生长因子(vascu1ar endothe1ia1 growth factor，VEGF)的靶向治疗药物，国外已有临床资料证实了该药物在肺癌治疗中的价值。本研究分析了贝伐单抗联合培美曲塞＋顺铂化疗方案在肺癌中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月至2012年12月期间中国长城铝业公司职工总医院收治的非小细胞肺癌患者240例。采用随机数表法将入组者分为给予贝伐单抗联合培美曲塞＋顺铂化疗的观察组和给予培美曲塞＋顺铂化疗的对照组，每组120例。观察组患者中男性78例，女性42例；年龄52～67岁，平均年龄为(59.3±7.3)岁。对照组患者中男性76例，女性44例；年龄51～68岁，平均年龄为(58.8±6.9)岁。

纳入标准：①明确的非小细胞肺癌诊断；②结合支气管镜检查、CT检查及病理学检查判断为TNM分期为Ⅲ期或Ⅳ期；③符合化疗指征；④取得患者知情同意，签署知情同意书。两组患者基本资料无差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

(1)观察组。给予贝伐单抗联合培美曲塞＋顺铂化疗：第1 d静脉滴注贝伐单抗7.5 mg/kg，培美曲塞500 mg/m2；第1～3 d静脉滴注顺铂75 mg/m2。

(2)对照组。给予培美曲塞＋顺铂化疗：第1 d，静脉滴注培美曲塞500 mg/m2，第1～3 d静脉滴注顺铂75 mg/m2。

1.3 观察指标

(1)两组患者的近期疗效。参照实体瘤疗效评价标准(response eva1uation criteria in so1id tumors，RECIST)1.1版评价两组患者的近期疗效，包括：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变稳定(SD)、病变进展(PD)。客观有效率(ORR)＝(CR＋PR)÷总例数；疾病控制率(DCR)＝(CR＋PR＋SD)÷总例数。

(2)两组患者的肿瘤内分泌指标。治疗前及治疗后8周时分别采集两组患者的外周血，离心后取血清检测肿瘤内分泌指标，包括VEGF-A、VEGF-B以及VEGF-C。检测方法：酶联免疫吸附试验(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA)，检测试剂由Roche公司提供。

(3)两组患者的远期疗效指标。观察两组患者的远期疗效指标，包括治疗后1年、3年和5年时的生存率以及无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)。PFS为从开始化疗到全身任何部位肿瘤进展或死亡的时间，OS为从化疗开始到任何原因引起死亡所经历的总时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示(x±s)，治疗前后的比较采用两配对样本t检验、两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用频数和率表示、用卡方检验分析；等级资料采用频数和率表示、用非参数秩和检验分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效

观察组患者的整体缓解情况优于对照组，客观有效率和疾病控制率均高于对照组，其差异有统计学意义(x2＝8.382，x2＝5.992；P＜0.05)(见表1)。

2.2 两组患者的肿瘤内分泌指标

治疗前，两组患者肿瘤内分泌指标无显著差异；治疗后，两组患者的VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平均低于治疗前；观察组患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于对照组，其差异有统计学意义(t=6.263，t=6.094，t=5.892；P＜0.05)(见表2)。

表1 观察组和对照组患者的近期疗效比较

表2 观察组和对照组患者的肿瘤内分泌指标比较(x±s)

2.3 两组患者的远期疗效

观察组患者的1年、3年和5年生存率高于对照组，其差异有统计学意义(x2=6.883，x2=7.273，x2=6.274；P＜0.05)；两组患者的无进展生存时间、总生存时间均高于对照组，其差异有统计学意义(t=9.752，t=7.883；P＜0.05)(见表3)。

表3 观察组和对照组患者的远期疗效比较

3 讨论

化疗是临床上治疗晚期肺癌的主要方式，目前以铂类化疗药物为基础联合第三代细胞毒性化疗药物已经成为了一线化疗的标准方案[1]。在第三类细胞毒性化疗药物中，培美曲塞是一类多靶点的抗叶酸化疗药物，在肺癌的化疗中显示出了积极的应用价值[2]。该药物能够通过抑制胸腺酸合成酶、二氢叶酸还原酶及甘氨酰胺核苷甲基转移酶的活性来阻遏嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的生成过程，进而影响肿瘤细胞基因转录过程中DNA和RNA的合成，使其增殖过程停留在S期[3]。David等[4]在前瞻性多中心临床Ⅲ期试验中对比了吉西他滨联合顺铂和培美曲塞联合顺铂化疗方案在肺癌中的治疗价值，其结果显示，应用培美曲塞化疗的患者中位生存时间更长、不良反应更小。基于此，美国国立综合癌症网络(NCCN)在2009年将培美曲塞联合顺铂作为肺癌治疗的一线化疗方案。

尽管随着第三类化疗药物培美曲塞的广泛使用，晚期肺癌患者的生存质量和生存时间均得到了明显改善，其中位生存时间达到了10～12个月，缓解率超过35%，一年生存率达到30%～35%。但是，仍有部分患者化疗失败，且该化疗方案的5年生存率＜10%，其远期临床价值仍不理想[5]。目前的研究认为，患者化疗失败及5年生存率低下等情况的出现与肿瘤局部浸润和远处转移相关，而在此过程中，肿瘤组织相关的新生血管形成又发挥了尤为重要的作用[6]。

当肿瘤瘤体的直径增加到＞2 cm时，需要独立的血管系统来维持其增殖、侵入等生物学行为。肺癌组织本身具有极强的内分泌功能，可合成并分泌大量促血管生成的细胞因子来介导血管新生的过程[7]。其中，VEGF是目前发现的参与肿瘤血管新生过程中功能最强、特定性最高的一类细胞生长因子，包括VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C三种亚型，均可通过旁分泌的方式作用于肿瘤局部或血液循环的途径达到靶器官，并与相应受体结合，发挥促进血管生成的作用[8]。因此，VEGF及其受体被认为是最有应用价值的抗肿瘤血管新生的治疗靶点，也是近年来研究的热点[9]。

贝伐单抗是近年来以VEGF为靶点而研制出的药物，其化学本质是针对VEGF的人源化单克隆抗体，能够在肿瘤局部及靶器官中与VEGF竞争性结合VEGF受体，并抑制VEGF相关的促进血管新生的生物学作用，进而发挥减少肿瘤血液供应的治疗效果[10-11]。目前，国外已经开展了应用贝伐单抗治疗肺癌的相关研究，Jaedim等[12]及Crino等[13]的大规模临床研究均发现，应用贝伐单抗联合治疗后，患者的中位生存时间和5年生存率均得到改善。但在国内尚缺乏足够样本量的研究来探讨贝伐单抗的应用价值，仅杨晓利等[14]及黄诚等[15]进行了相关临床试验，虽然取得了确实的临床数据，但是由于样本量较少，因此参考价值有限。

为了给贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂一线化疗方案在肺癌中的应用价值提供更多的国内临床资料，本研究对比分析了贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗方案与培美曲塞+顺铂化疗方案在肺癌治疗中的效果。通过观察两组患者化疗后的肿瘤缓解情况，以此来反应两种化疗方案的近期疗效，研究结果显示，观察组患者的整体缓解情况优于对照组，客观有效率和疾病控制率均高于对照组，表明贝伐单抗联合治疗能够更为有效的促进肿瘤缓解。

基于贝伐单抗对于VEGF的拮抗作用、肺癌的内分泌功能以及血管新生在肺癌发生发展中的重要作用，同时检测了化疗前后血清中VEGF的水平、并随访远期生存情况，以此来反应两种化疗方案对于肿瘤血管新生过程及化疗后复发转移的调节作用。其结果显示，观察组患者的VEGF-A、VEGF-B和VEGF-C水平低于对照组，且1年、3年和5年生存率以及无进展生存时间、总生存时间均高于对照组。表明贝伐单抗能够在拮抗VEGF功能的同时，通过抑制肿瘤发展来降低VEGF的生成，并参与肺癌新生血管的调节过程。

综上所述，贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂化疗方案有助于促进肿瘤缓解、降低VEGF水平、抑制肿瘤血管新生以及延长整体生存时间，具有积极的临床价值。

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Application value of bevacizumab combined with pemetrexed and pluscisplatin first-line chemotherapy in treating lung cancer

GENG Hui-qin

China Medical Equipment,2014,11(7):99-102.

Objective:To study the application value of bevacizumab combined withpemetrexed + pluscisplatin first-line chemotherapy in treating lung cancer. Methods: Advanced non small cell lung cancer patients from January 2011 to December 2012 were enrolled and randomly divided into observation group given bevacizumab combined with pemetrexed + pluscisplatin and control group given pemetrexed + pluscisplatin. Then long-term therapeutic effect index, tumor endocrine index and long-term therapeutic effect index were observed. Results: (1)overall remission condition of observation group were better than those of control group(u=6.782, P＜0.05), objective response rate(x2=8.382, P＜0.05) and disease control rate(x2=5.992, P＜0.05) of observation group were higher than those of control group,the difference was statistically significant(P＜0.05); (2)after chemotherapy, VEGF-A, VEGF-B and VEGF-C levels of two groups were lower than those before chemotherapy and VEGF-A(t=6.263, P＜0.05), VEGF-B(t=6.094, P＜0.05) and VEGF-C(t=5.892, P＜0.05) levels of observation group were lower than those of control group, the difference was statistically significant(P＜0.05); (3)1 year(x2=6.883, P＜0.05), 3 year(x2=7.273, P＜0.05) and 5 year(x2=6.274, P＜0.05) survival rate and progression free survival(t=9.752, P＜0.05), overall survival time(t=7.883, P＜0.05) of observation group were higher than those of control group, the difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion: Bevacizumab combined with pemetrexed + pluscisplatin have positive clinical value for it is helpful to improve the remission, decreased the level of vascular endothelial growth factor, inhibit tumor angiogenesis, prolonged overall survival time.

Lung cancer; Chemotherapy; Bevacizumab; Vascular endothelial growth factor

1672-8270(2014)07-0099-04

R734.2

A

耿慧琴，女，(1965- )，本科学历，副主任医师。郑州市第十五人民医院内二科，从事呼吸内科诊治工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.07.037

2013-10-17

①郑州市第十五人民医院内二科 河南 郑州 450041