肝纤维化无创诊断的研究进展

陈 璀 周洪霞

河北联合大学基础医学院解剖教研室，河北唐山 063000

慢性乙型肝炎感染呈世界性流行，据世界卫生组织统计，全球约20亿人曾感染过慢性乙型肝炎，每年约有100万人死于慢性乙型肝炎感染所致的肝硬化及其并发症如消化道出血、肝衰竭、肝性脑病、原发性肝癌、肝肾综合征、继发感染、离子紊乱等。在我国是仅次于结核的最常见的慢性传染病，已成为严重危害我国国民健康的重大公共卫生问题。早期肝纤维化具有可逆性[1]，因此，预测及早期诊断纤维化对整个疾病的进程和疗效尤为重要。目前肝穿刺病理组织检查仍是“金标准”，但它有很多局限性，近年来肝纤维化无创诊断技术逐渐成熟并成为人们研究关注的热点，肝纤维化无创诊断方法目前主要为影像学检查及血清学检查，广泛应用于临床，以下对关于近年来相关研究进展做一综述。

1 血清学检查

血清学检查有下优势：经济、安全、痛苦小、可多次重复检查、费用低患者易于接受，可实施动态监测，与其他无创诊断技术结合可大大提高肝纤维化肝硬化诊断的准确率。

1.1 直接血清学标志物

肝纤维化形成明显的标志是肝星状细胞(HSC)，它被激活后，可促进细胞外基质(ECM)合成分泌增加，因体内代谢障碍，所致ECM降解减少，导致在肝脏的过度沉积，是机体对慢性肝损害的一种修复过程，最终形成肝硬化。ECM在上述降解过程中可产生很多分裂产物，这些产物就是我们临床上常用的肝纤维化系列指标包括：III型胶原(PCIII)、IV 型胶原蛋白、层粘蛋白（LN）、细胞透明质酸（HA）等。某研究曾提出，上述指标与肝脏的纤维化程度有良好的相关性，可用于早期肝硬化的诊断。胶原蛋白在肝组织的增加应该给我们敲响警钟，是一个非常危险的信号，因为胶原蛋白含量与肝纤维化成正相关[2]。英国某学者进行相关研究后指出[3-4]临床上85%患者适用于该项检查，同时提出透明质酸HA及凝血酶原指数为最佳检测指标。该指数可以评估肝纤维化的程度，但对于早期肝纤维化不敏感，特异性差，并受许多变化因素影响，如新陈代谢，排泄等均可影响其结果[5]。

1.2 间接血清学标志物

对于肝脏病理生理过程，间接肝纤维化血清学指标虽然没有直接参与，但随着肝纤维化、肝硬化疾病进展，逐渐改变，如（转氨酶水平、凝血、血小板计数、白蛋白、胆红素、胆碱酯酶等）。一项研究表明血小板、凝血酶原时间对肝硬化程度预测有一定意义[6]。美国学者通过研究提出，谷草转氨酶与血小板计数通过特殊计算可得出无创诊断指数。但是，因为不同研究中，所选择的病例不同，诊断模型中所选择的血清学指标各有不同，也有研究中表明，肝脏血清学指标中仅有白蛋白及球蛋白对肝纤维化诊断有帮助，其他指标容易受肝细胞坏死及炎症的影响，不能帮助诊断肝纤维化[7]。因此，单独一项检查精度不高，没有特异性，往往结合几个有价值的临床诊断模型，以提高诊断的准确性，常用的有以下两个指标APRI及FibroTest指数。APRI该模型应用比较简单，但期准确性不高。FibroTest指数容易受到公式变量的影响，如肝脏炎症、应用抗病毒药物等均可对其结果造成一定影响[8]。

总之血清学检查应用于临床具有一定的优势,但其特异性灵敏度和准确度仍然需要改进。

2 影像学检查

2.1 肝脏瞬时弹性检测仪（FibroScan）

2.1.1 工作原理及测量方法 这是一个非植入性医疗设备，是一个一维瞬时弹性图技术为基础的仪器，仪器上配备一个探头，跟踪弹性剪切波获取它的速度，根据传播速度计算出肝脏硬度值。肝脏组织中硬度值越高的部分，弹性剪切波的速度更快，从而得知肝组织的弹性和弹性剪切波的速是有关的，测得结单位用千帕表示。以下是操作成功的正常肝脏及肝硬化瞬时弹性成像图，见图1、2。

图1 正常肝脏瞬时弹性检测图像

图2 肝硬化瞬时弹性检测图像

2.1.2 FibroScan测量肝脏硬度的影响因素 一项实验认为人体质量指数（BMI）＞28是影响肝脏硬度值检测的唯一因素。有学者[9-13]通过研究得出ALT异常、胆红素、大血管、腹水、脂肪肝、肝占位性病变等均影响其检测结果。一项研究提出[14]肝纤维化、肝脂肪变性、肝组织炎症坏死为影响肝硬度值的前三位因素，肝纤维化对肝硬度的影响占绝对优势。因此尽管FibroScan目前已广泛应用于临床，但其仍有很多影响因素，很多研究者已经尝试将FibroScan与其他无创性肝纤维化诊断方法相结合以提高诊断的准确率。

2.2 超声检查

目前超声检查在临床上仍作为肝纤维化肝硬化诊断的初步筛查方法。肝纤维化和肝硬化的超声检测指标多，不同的学者有不一样的关注点，目前临床上以脾静脉内径、脾长径和肝表面结节的准确率比较较高[15]。B超在中晚期肝硬化的诊断价值目前在临床上是肯定的，但对于肝纤维化、早期肝硬化的诊断应结合其他的非侵入性诊断方法综合评估。

2.3 磁共振弹性成像（MRI）

相对超声而言，该项检查受检查者影响较小，能更好更全面的显示肝脏整体结构变化及与周围组织关系，但费用较高，临床上不作为首选检查手段。有研究指出[16-21]，正常对照组与慢性肝炎病人的核磁成像显示，区别轻度和中重度纤维化肝硬化的特异性及灵敏度分别为86%和85%。

3 结语

纵上所述无创肝纤维化诊断方法多样，层出不穷，但到目前为止没有一个单一指标能快速、准确、灵敏的反映肝纤维化程度,因此目前临床使用各种技术手段联合应用、综合评估肝纤维化程度,为肝纤维化的早期诊断提供准确的依据。

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