绝经后女性静息心率与冠状动脉钙化相关性研究

拓步雄 刘 薇 叶明霞 贾 磊 李 慧

解放军第四五一医院心血管内科，陕西西安 710054

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块形成是冠心病的基本病理特征[1]。 AS 常伴有血管钙化，尤其在AS 晚期更常发生，可导致血管壁脆性增大，斑块稳定性下降，增加血管壁破裂的危险性，并可能直接导致冠心病的发生[2-4]。 冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）是AS、心外周血管病、血管事件和脑卒中发生的重要标志。增加血管内钙的沉积量可增加冠状动脉狭窄程度，加重AS 和冠心病发病率；相反减少钙的沉积能有有效降低冠状动脉钙化率和AS 发病率[5]。 因此，加强CAC 的研究对AS 具有重要意义，可以用来有效预测冠心病及各种心血管事件的发生。

绝经后妇女随着雌激素水平下降，冠心病发病率明显升高， 但是经雌激素替代疗法补充雌激素水平后，冠心病和AS 发病率并未得到改善，反而会引发其他各种心血管事件发生，对绝经后女性健康带来危害[6-7]。 研究发现，心率加快是绝经后高血压女性的独立危险因素，与AS 和冠心病关系密切，可能作为心血管疾病的危险因素和死亡预测因子[8]。 静息心率（Resting heart rate，RHR）与的发生、发展及动脉狭窄程度都有密切的关系， 使RHR 逐步成为该领域研究的热点。 RHR 是否与绝经后女性CAC 具有相关性，能否成为降低绝经后女性冠心病和AS 独立预测因子和治疗靶点，目前尚不明确。 本研究通过观察参与此健康研究项目的1021 例绝经后女性，并对其RHR与CAC 进行相关性分析， 同时分析了糖尿病和高血压患者的比率，血脂水平、同型半胱氨酸和叶酸水平与RHR 的关系， 以期确定绝经后妇女RHR 与CAC的关系，同时探讨影响钙化的可能因素，从而为RHR作为临床评估绝经后女性CAC 提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010 年1 月～2012 年10 月西安市参与此项健康研究的共1535 例绝经后女性作为研究对象，排除有脑部外伤性、肝肾疾病或存在精神疾病、神经系统疾病者和超声心动图异常或胸片异常者，以及随访期间因其他原因意外死亡者， 剩余1021 例成功纳入本研究。

1.2 方法

1.2.1 分组 在安静环境下， 平卧休息10 min， 采用CS2000 全息同步12 导动态心电分析系统记录静息心电图，连续记录2 次，计算心率的平均值。 将不同RHR 分成四组：（≤70 次/min 组，71～80 次/min 组，81～90 次/min 组，＞90 次/min 组），其中以≤70 次/min组作为对照组，记录RHR 的集中趋势。

1.2.2 患者可能的危险因素水平检测 2010 年1 月～12 月对患者进行电话或门诊随访， 随后入选对象均于冠状动脉造影前l 周内空腹12 h 测定血压，采集肘静脉血检测血脂水平： 三酰甘油 （TG）， 总胆固醇（TC）；血压水平，并统计糖尿病患者和高血压患者比率。Hcy 及FA 采用化学发光法进行检测，具体操作如下：空腹静脉取血2 mL 于抗凝管中，高速离心去除红细胞后用AXSYM 型全自动化学发光仪（Abbott Laboratories，America）及配套试剂盒（美国雅培公司）检测血浆Hey 和FA 水平。

1.2.3 冠状动脉钙化面积分析 应用电子束CT 对冠状动脉钙化情况进行扫描分析， 用C-150XP 型电子束CT 扫描机（Imatron，America），按标准操作程序进行检查。首先根据心脏大小从主动脉根部至心尖部进行25～35 层冠状动脉非增强扫描，层厚3 mm，无层间隔，扫描时间100 ms，扫描全程约20 s，要求受测者屏住呼吸降低误差。随后根据矩阵参数与像素参数成像显示和评估冠状动脉钙化病灶情况。 电子束CT 结果经图像处理工作站处理后， 获得CAC 积分和重建的冠状动脉血管三维图像。 钙化积分采用Agaston 法，由CT 峰值记分与面积之相乘为4 分。 将各支血管（冠状动脉左主干、前降支、回旋支和右冠状矾脉）钙化得分相加，总分则记为该血管的钙化总积分（calcification score，CACS）， 当CACS > 0 分认为存在血管钙化病变。 计算机自动记录每位患者钙化的积分、面积和总积分。 同时记录了每例患者的病变血管支数（lesion vessel number，LVN） 并统计每组血管钙化患者人数比率。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，多因素分析行非条件Logistic 回归， 以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

在进行这次研究最终进入结果分析的1021 例患者，平均年龄（56.2±6.5）岁。 其中RHR< 70 次/min 组153 例（14.98%）；RHR 70～79 次/min 组275 例（26.93%）；RHR 80～89 次/min 组431 例（42.21%）；RHR≥90 次/min组162 例（17.59%）。 见表1。

2.2 静息心率与动脉血管钙化的关系

进一步研究绝经后女性不同RHR 与CAC 的关系，钙化积分统计显示，随着RHR 加快，钙化面积明显增加 （P < 0.05）； 同时钙化积分值逐渐增加，且RHR≥90 次/min 组钙化积分显著性增加， 与对照组（< 70次/min 组）比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。同时，RHR≥90 次/min 组，CAC>0 人数比率占到76.5%，与<70 次/min 组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。钙化血管数目统计结果显示，随着RHR 加快，血管钙化数逐渐增多。每组存在血管钙化患者人数统计结果显示，≥90 次/min 组钙化血管支数为2 和3 的患者所占比率（LVN = 2 为29.0%，LVN = 3 为32.1%）约为钙化血管支数为1 的患者（15.4%）的2 倍。 见表2。

表1 绝经后女性基础资料

2.3 静息心率与糖尿病、 高血压患病率及血脂水平的关系

RHR≥90 次／min 组糖尿病和高血压患病率显著高于其他心率组， 差异有统计学意义 （P < 0.05）；RHR≥90 次／min 组绝经后女性TG、TC 水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05），且随着RHR 加快，TG、TC 水平逐渐增高。 静息心率与TG，TC 水平的关系分析显示，血液TC 和TG 水平随着RHR 加快逐渐增多，RHR≥90 次／min 绝经后女性TG、TC 水平显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。 见表3。

表2 静息心率与动脉血管钙化的关系比较[n（%）]

表3 静息心率与糖尿病、高血压患病率及血脂水平的关系

2.4 静息心率与血液同型半胱氨酸和叶酸水平的关系

RHR≥90 次/min 组，Hcy 水平明显高于其他各组（P < 0.05），且随着RHR 加快，FA 水平逐渐下降。见表4。

表4 静息心率与血液同型半胱氨酸和叶酸水平的关系（μmol/L，±s）

表4 静息心率与血液同型半胱氨酸和叶酸水平的关系（μmol/L，±s）

注：Hcy：同型半胱氨酸；FA：叶酸

?

2.5 动脉血管钙化危险因素分析

将多种因素与RHR 进行多元回归分析， 结果显示RHR 是影响CAC 的独立危险因素，RHR 加快将直接促进CAC 的发展； 同时证实糖尿病和高血压以及血脂水平是CAC 的危险因素； 此外随着RHR 加快，3 支病变血管的发生率明显高于2 支病变血管者， 并同为CAC 的危险因素 （RR=1.72、0.85，P <0.05）；Hcy 和FA 水平是CAC 的危险因素（RR=2.05、0.95，P < 0.05）。 见表5。

3 讨论

CAC 是AS 脂质代谢紊乱的重要指标，与AS 发生和发展都有直接关系[9]。 绝经后女性冠心病发病率升高，严重影响绝经后女性身体健康[10]。 研究发现，女性绝经前冠心病患者发病率仅为男性的1/3， 绝经后女性冠心病发病率与男性相当[11-13]。 雌激素水平下降是女性绝经后冠心病发病率上升的独立危险因素，然而使用雌激素替代疗法并未改善绝经后女性冠心病生病率，且导致更多的心血管事件发生[14-16]。近期研究发现，CAC 是AS 导致冠心病发生的决定因素。 因此，冠状动脉钙化的检测和预防可能为绝经后女性冠心病防治提供有效的防治途径。

近年研究发现，RHR 与冠状动脉疾病发生和发展以及患者病死率有显著的相关性，是一种物理检测方法，操作简单且不会对患者造成身体损伤，因此受到越来越多的关注[8，17]。 本研究发现随着绝经后女性静息心率加快，AS 水平明显上升，且RHR＞90 次/min，AS 显著升高，表明RHR 可能是诱发AS 的相关因素，提示有可能通过检测RHR 对CAC 水平进行初步评估。 进一步分析表明，RHR 是绝经后女性CAC 的独立危险因素。在RHR 80～90 次/min 时，钙化血管支数为2 的患者比率较大，RHR＞90 次/min 组女性中钙化血管支数为2 和3 的患者比率约为钙化血管支数为1 的2 倍， 提示RHR 可同时加快影响钙化血管面积和钙化血管支数，加重冠状动脉钙化，使绝经后女性患冠心病可能性加大。

表5 动脉血管钙化危险因素分析

糖尿病、 高血压和血脂水平能够有效促进CAC的发展。 研究表明糖尿病、高血压患者初期和后期均有心率加快， 此外TC、TG 也随血压水平升高而逐组增高[18-19]。本研究进一步分析了RHR 与绝经后女性糖尿病、 高血压发病率的关系， 结果显示随着RHR 加快，糖尿病、高血压患者比率明显上升，同时RHR 与绝经后女性血脂水平的关系比较发现，血液中TC 和TG 水平随着RHR 加快而升高， 提示RHR 加快能够影响糖尿病、高血压和血脂水平，并且可能通过对糖尿病、高血压和血脂水平的调节而促进CAC 的发展。Hcy 是AS 的独立的危险因素， 能够显著促进AS 的发生[20-23]。本研究证实，随着RHR 加快，同型半胱氨酸水平呈逐步上升趋势。 张克明等[21]研究表明，补充叶酸能够有效降低Hcy 水平和血脂水平， 从而降低AS和冠心病的发病风险[21]。本实验对FA 水平检测发现，RHR＞90 次/min 组，FA 水平仅为（6.82±1.32）μmol/L，显著低于RHR 较低组，随着RHR 加快，FA 水平逐渐降低，Hcy 和FA 水平是CAC 的危险因素 （RR=2.05、0.95，P < 0.05）， 提示RHR 加快导致体内FA 水平降低，进而有可能促进Hcy 水平升高和血脂水平，加速绝经后女性CAC 的进程。

本文通过对不同RHR 组女性CAC 情况及其相关因素水平进行了检测， 分析发现随着RHR 增快，CAC 所在比例也越高，提示RHR 可能影响CAC 的发生和发展， 并首次提出RHR 可能通过调节叶酸水平来介导患者体内Hcy 的水平和血脂水平，进而促进了冠状动脉钙化的发展和Hcy 水平，同时影响血脂和血压水平以及糖尿病发病率，促进CAC 发展。 因此，本研究将为进一步探讨以RHR 为靶点来诊断和治疗心血管钙化提供新的靶点和研究方向。

[1] Hansson GK. Atherosclerosis-an immune disease：the anitschkov lecture [J]. Atherosclerosis，2009，202（1）：2-10.

[2] Van CA，Golledge J. Osteoprotegerin，vascular calcification and atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2009，204（2）：321-329.

[3] Shao JS，Sierra OL，Cohen R，et al. Vascular calcification and aortic fibrosis A bifunctional role for osteopontin in diabetic arteriosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2011，31（8）：1821-1833.

[4] Callegari A，Coons M，Ricks J，et al.Bone marrow-or vessel wall-derivedosteoprotegerinissufficienttoreduceatherosclerotic lesion size and vascular calcification [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2013，33 （11）：2491-2500.

[5] Derwall M，Malhotra R，Lai CS，et al. Inhibition of bone morphogenetic protein signaling reduces vascular calcification and atherosclerosis [J]. Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2012，32（3）：613-622.

[6] Renoux C，Dell' Aniello S，Garbe E，et al. Transdermal and oral hormone replacement therapy and the risk of stroke：a nested case-control study[J].British Medical Journal，2010，340：c2519.

[7] Schierbeck LL，Rejnmark L，Tofteng CL，et al.Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women： randomised trial [J]. British Medical Journal，2012，345（6409）：1990-1993.

[8] Cooney MT，Vartiainen E，Laakitainen T，et al.Elevated resting heart rate is an independent risk factor for cardiovascular disease in healthy men and women [J]. American Heart Journal，2010，159（4）：612-619.

[9] KimKP，EinsteinAJ，BerringtonGA.Coronaryartery calcification screening：estimated radiation dose and cancer risk[J].Archives of Internal Medicine，2009，169（13）：1188-1194.

[10] 简新闻，季汉华，樊泽元，等.围绝经期冠心病的临床和冠脉造影特点及其介入治疗的疗效[J].心血管康复医学杂志，2011，20（3）：265-268.

[11] 冯光球，郑茵，陈娟，等. 女性冠心病临床诊治分析[J].心血管康复医学杂志，2009，18（5）：474-476.

[12] 郭秋菊.冠心病危险因素的研究进展与健康教育[J].中华现代护理学杂志，2009，6（24）： 2264-2265.

[13] Low CA，Matthews KA，Kuller LH，et al.Psychosocial predictors of coronary artery calcification progression in postmenopausal women[J].Psychosomatic Medicine，2011，73（9）：789-794.

[14] Wolff EF，He Y，Black DM，et al.Self-reported menopausal symptoms，coronary artery calcification，and carotid intima-media thickness in recently menopausal women screened for the Kronos early estrogen prevention study（KEEPS） [J]. Fertility and Sterility，2013，99（5）：1385-1391.

[15] Miller VM，Petterson TM，Jeavons EN，et al.Genetic polymorphisms associated with carotid artery intima-media thickness and coronary artery calcification in women of the Kronos Early Estrogen Prevention Study [J]. Physiological Genomics，2013，45（2）：79-88.

[16] Thurston RC. Getting to the heart of things：is endogenous estradiol associated with coronary artery calcification? [J]. Menopause，2010，17（5）：887-888.

[17] Bhm M，Swedberg K，Komajda M，et al.Heart rate as a risk factor in chronic heart failure （SHIFT）：the association between heart rate and outcomes in a randomised placebocontrolled trial[J].The Lancet，2010，376（9744）：886-894.

[18] 国希云，贾晓清，赵黎明，等.静息心率与不同临床分型冠心病关系的探讨[J].中国康复理论与实践，2012，18（12）：1146-1147.

[19] 曹瑞林，李昱，彭冬迪，等.血压水平与血清胆红素，尿酸，血脂及静息心率的变化探讨[J].中国误诊学杂志，2010，10（24）：5899-5900.

[20] Bostom AG，Carpenter MA，Kusek JW，et al.Homocysteinelowering and cardiovascular disease outcomes in kidney transplant recipientsclinical perspective primary results from the folic acid for vascular outcome reduction in transplantation trial[J].Circulation，2011，123（16）：1763-1770.

[21] 张克明，雷雯，职心乐，等.叶酸和维生素B12、B6 对阿尔茨海默症患者血浆Hcy，血脂水平的影响[J].山东医药，2013，53（15）：20-22.

[22] 李浩，赵文明.血浆同型半胱氨酸与老年单纯收缩期高血压[J].中国老年学杂志，2006，26（11）：1598-1599.

[22] 金鸣锋，周烨，陈广华，等.女性冠心病患者血清总胆红素水平与冠状动脉病变程度的相关性分析[J].中外医学研究，2012，10（16）：9-11.