局限性前列腺癌调强适形放疗联合间歇性内分泌治疗的疗效评价

张国辉 崔新娟 廖秀梅 郑清友 关亚伟 李志辉 狄桂平 朱立夏

北京军区总医院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

局限性前列腺癌调强适形放疗联合间歇性内分泌治疗的疗效评价

张国辉1#崔新娟2廖秀梅1郑清友1关亚伟1李志辉1狄桂平1朱立夏1

北京军区总医院1泌尿外科，2保健科，北京 100700

目的探讨调强适形放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)联合间歇性内分泌治疗(intermittent hormonal therapy，IHT)方法治疗局限性前列腺癌的疗效评价。方法将72例同期局限性前列腺癌患者随机分为两组，分别进行调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗(37例)和单纯调强适形放射治疗(35例)，分析比较两组患者的临床症状缓解率、前列腺体积变化、血清前列腺特异性抗原(PSA)值改变、肿瘤控制率、放疗不良反应发生率及生存率。结果随访5～118个月，平均56个月，联合治疗组与单纯治疗组比较，临床症状缓解率、前列腺体积差值、血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例及治疗后1年、3年、5年和8年的PSA无进展生存率差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后1年、3年两组均无死亡病例，差异无统计学意义，治疗后5年、8年的生存率和早期放疗不良反应发生率两组间差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗方法治疗局限性前列腺癌可明显缓解患者的临床症状，降低血清PSA水平，提高疾病控制率及生存率，降低放疗早期不良反应发生率，疗效优于单纯调强适形放射治疗，是一种安全、有效的治疗措施。

局限性前列腺癌;间歇性内分泌治疗;调强适形放射治疗

Oncol Prog，2014，12(1)

随着人口老龄化及生存环境、饮食结构和生活方式等方面的改变，我国前列腺癌的发病率有逐年增高的趋势，随着诊疗水平的不断提高，局限性前列腺癌的诊断比例也在不断增加。对于局限性前列腺癌，根治性前列腺切除、外放射治疗及近距离放射治疗都是行之有效的治疗方法。近年来，随着对前列腺肿瘤生物学特性认识的深入，为提高放射治疗的效果，调强适形放射治疗联合内分泌治疗局限性前列腺癌方案被提出，并取得较好的疗效。我们将2003年1月至2013年8月拟在我院进行放射治疗的同期局限性前列腺癌患者72例随机分为两组，分别采用调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗和单独调强适形放射治疗，并对两组患者进行了定期随访观察，以分析调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗在局限性前列腺癌治疗中的临床疗效和不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003年1月至2013年8月在北京军区总医院收治的72例局限性前列腺癌患者，均经直肠B超引导下前列腺穿刺活检确诊为前列腺腺癌。全身骨扫描、胸片、B超、盆腔CT或MRI等检查显示癌肿未超出前列腺包膜，未发现转移灶;按2002年美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM分期系统进行临床分期，分期为T1～2N0M0期。随机分为调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗(联合治疗)和单纯调强适形放射治疗(单纯治疗)两组。

联合治疗组:37例，年龄52～84岁，平均(68.6±7.0)岁;其中伴有尿频、排尿困难、尿痛、血尿、夜尿增多等1种或1种以上症状的患者35例，2例无明显症状;经直肠B超测量前列腺体积大小在(4.0 cm×3.5 cm×3.0 cm)～(8.0 cm× 6.5 cm×5.5 cm)，平均6.5 cm×5.5 cm×4.0 cm;经直肠指检或经直肠B超检查30例有明显结节，7例无明显结节;其中PSA＜10ng/ml者6例(15.38%)，10 ng/ml≤PSA≤20 ng/ml者28例(75.00%)，PSA＞20 ng/ml者3例(9.62%);Gleason评分3～8分，其中≤6分者15例(40.55%)，≥7分者22例(59.45%);T1期7例(18.92%)，T2期30例(81.08%)。

单纯治疗组:35例，年龄56～86岁，平均(67.8±8.0)岁;其中伴有尿频、排尿困难、尿痛、血尿、夜尿增多等1种或1种以上症状的患者34例，1例无明显症状;前列腺体积大小在(4.0 cm×3.5 cm×3.0 cm)～(7.5 cm×6.5 cm×5.5 cm)，平均6.5 cm×5.0 cm×4.5 cm;经直肠指检或经直肠B超检查29例有明显结节，6例无明显结节;其中PSA＜10 ng/ml者5例(14.28%)，10 ng/ml≤PSA≤20 ng/ml者27例(77.15%)，PSA＞20 ng/ml者3例(8.57%);Gleason评分3～8分，其中≤6分者15例(42.86%)，≥7分者20例(57.14%);T1期6例(17.14%)，T2期29例(82.86%)。

两组患者治疗前在年龄、临床症状、前列腺体积、血清PSA值、Gleason评分、临床分期等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，详见表1。

1.2 方法

联合治疗组的患者确诊后即给予2～3个月间歇性内分泌治疗，然后进行前列腺调强适形放射治疗。单纯治疗组的患者确诊后即行前列腺调强适形放射治疗。

表1 两组患者治疗前一般情况比较

1.2.1 间歇性内分泌治疗即药物去势联合抗雄激素治疗的全雄激素阻断治疗，先口服比卡鲁胺(50 mg，qd)或氟他胺(250 mg，tid)，1周后皮下注射戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.75 mg，每28天1次。停止治疗的时机为PSA≤0.2 ng/ml并持续2～3个月，以后根据每月PSA的检测结果决定是否再次启用内分泌治疗。如果连续3次检测PSA≥0.5 ng/ml，则重新开始内分泌治疗［1］。

1.2.2 调强适形放射治疗患者取仰卧位并固定，前列腺癌的临床靶区(CTV)需要包括整个前列腺，对于高危因素(PSA≥10 ng/ml，或者Gleason评分≥7分，或者T分期≥T2b)的患者临床靶区还需要包括精囊。通过CT扫描确定照射目标及周边正常器官的范围，将CT图像通过磁盘输入VARIAN调强放疗计划系统，进行盆腔外轮廓、正常组织及重要器官的三维重建，计算出肿瘤及周边正常组织的剂量分布，确定临床靶区。总照射剂量根据临床分期和预后因素决定，一般总量为70.0～86.0 Gy，每次2.0～2.5 Gy，每周5次，5～9个照射野共面照射，治疗采用瓦里安2100-CD6MV直线加速器。

1.3 疗效评价

对两组患者定期随访，治疗后第1年，每月进行血清PSA、血常规、肝肾功能等检查，每3个月进行直肠指检、经直肠前列腺B超、全身骨扫描、盆腔CT或MRI、胸部X线等检查;治疗1年以后，每3个月进行血清PSA、血常规、肝肾功能等检查，每6个月进行直肠指检、经直肠前列腺B超、全身骨扫描、盆腔CT或MRI、胸部X线等检查。分析比较两组患者的尿频和排尿困难等临床症状缓解情况、血清PSA值下降至0.2 μg/L所占比例、前列腺体积大小、PSA无进展生存率、生存率及放疗不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以(x

－±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级频数采用非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床症状缓解率比较

两组患者的随访时间为5～118个月，平均36个月。放射治疗3个月后联合治疗组临床症状缓解率为94.6%(35/37);单纯治疗组为82.9%(29/ 35)，两组差异有统计学意义(χ2=3.280，P= 0.036)。

2.2 两组患者前列腺体积的比较

放射治疗结束3个月后，联合治疗组与单纯治疗组患者治疗前后前列腺体积的差值分别为(38.8 ±8.3)cm3和(28.4±8.5)cm3，两组差异有统计学意义(t=5.1353，P=0.0000)，具体见表2。

表2 联合治疗组与单纯治疗组治疗前后前列腺体积差值比较(cm3)

2.3 两组患者治疗后血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例

放射治疗结束后6个月，联合治疗组患者血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例为97.3%(36/37);单纯治疗组患者血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例为51.4%(18/35)，两组差异有统计学意义(χ2= 20.182，P=0.000)。

2.4 两组患者的疾病控制情况比较

联合治疗组与单纯治疗组比较，治疗后1年、3年、5年和8年PSA无进展生存率差异均有统计学意义(P＜0.05)，详见表3;治疗后1年、3年两组均无死亡病例，且生存率差异亦无统计学意义;治疗后5年、8年两组的生存率差异均有统计学意义(P＜0.05)，详见表4。

2.5 两组患者放射治疗不良反应发生率

联合治疗组和单纯治疗组早期胃肠道反应分别为1级27.0%(10/37)、42.9%(15/35)，2级10.8%(4/37)、20.0%(7/35)，两组均无≥3级毒性反应;早期泌尿系统毒性反应分别为1级24.3%(9/37)、34.3%(12/35)，2级29.7% (11/37)、40.0%(14/35)，两组均无≥3级毒性反应;晚期胃肠道毒性反应分别为1级10.8%(4/ 37)、11.4%(4/35)，2级8.1%(3/37)、8.6% (3/35)，两组均无≥3级毒性反应;晚期泌尿系统毒性反应分别为1级16.2%(6/37)、17.1%(6/ 35)，2级2.7%(1/37)、2.9%(1/35)，两组均无≥3级毒性反应。联合治疗组与单纯治疗组比较，联合治疗组早期放疗胃肠道不良反应发生率较单纯治疗组低，差异有统计学意义(Z=2.066，P= 0.039)，联合治疗组泌尿系统毒性发生率也较单纯治疗组低，差异有统计学意义(Z=2.044，P= 0.041)。晚期放疗胃肠道不良反应发生率，差异无统计学意义(Z=0.4931，P=0.622)，泌尿系统毒性发生率差异也无统计学意义(Z=0.455，P= 0.650)，详见表5～8。

表3 联合治疗组与单纯治疗组的PSA无进展生存率比较

表4 联合治疗组与单纯治疗组的生存率比较

表5 联合治疗组与单纯治疗组早期胃肠道反应发生率比较

表6 联合治疗组与单纯治疗组早期泌尿系统毒性发生率比较

表7 联合治疗组与单纯治疗组晚期胃肠道反应发生率比较

表8 联合治疗组与单纯治疗组晚期泌尿系统毒性发生率比较

3 讨论

前列腺癌是欧美地区最常见的男性恶性肿瘤，近年来在我国的发病率正逐年上升。20世纪50年代，前列腺癌根治放射治疗方法引入前列腺癌的治疗后，局限性前列腺癌的根治治疗方法已经不仅仅是根治性前列腺切除术，随着影像技术的发展，放射治疗方法的改进——提高靶区照射剂量，降低正常组织的照射剂量，改善了前列腺癌的无生化失败生存率和总生存率，明显减低了毒副作用［1］。Bagshaw等［2］自1956～1988年，对应用放射治疗的1031例前列腺癌患者进行长达32年的随访分析发现，放射治疗是治疗局限性前列腺癌非常有效的方法，其肿瘤局部控制率和10年无病生存率同前列腺癌根治性切除术相似。目前出台的各种规范化前列腺癌诊治指南，如AUA、EAU、NCCN指南等，包括中华医学会泌尿外科分会于2005年7月启用的中国前列腺癌诊断治疗指南，都强调了前列腺癌放射治疗的重要性。随着人们对放射治疗及前列腺癌认识的加深，放射治疗联合内分泌治疗方法成为更有效的前列腺癌治疗手段之一。

近年来大量研究表明间歇性内分泌治疗有可能会推迟雄激素依赖性前列腺癌细胞向非依赖性细胞的转化，延长患者带瘤生存的激素依赖时间，同时减少药物用量和毒副作用，明显改善患者的生活质量并降低治疗费用［3］。张国辉等［3］报道运用间歇性内分泌疗法治疗36例局限性前列腺癌，平均随访38个月，间歇性内分泌治疗6个月后血清PSA均降至正常，前列腺体积明显缩小，第一至第五疗程的平均间歇期分别为5.8、6.6、8.4、5.6和3.0个月。最低PSA值从第一疗程的0.001 ng/ml上升至第五疗程的0.5 ng/ml，95.6%患者在第一个间歇期睾酮回升至正常值上限，中位回归时间11.2周。生活质量评分显示，患者性趣、排尿症状和肠道症状等在间歇期得到显著改善(P＜0.05)。不断有新的研究结果显示间歇性内分泌疗法对局限性前列腺癌患者较持续内分泌治疗具有更多的优势。

调强放疗(IMRT)技术属于精度放疗的一种，不仅在照射野的形状上与靶区形状一致(即“几何适形”)，而且在剂量分布上要求照射野内各点输出剂量率能按靶区需要进行调整，从而实现了广义的适形(即“几何适形+剂量适形”)。剂量分布上的“适形”，使IMRT能更好地把剂量集中到不规则的肿瘤靶区，从而保护邻近重要的正常组织和器官，提高前列腺癌患者局部控制率和无病生存率，同时能最大程度上降低对周围正常组织器官如直肠、膀胱等的照射剂量，降低并发症，是目前前列腺癌放射治疗的最主流技术，已被临床广泛应用。研究表明，IMRT的应用可以在不增加毒副反应的同时提高照射剂量，提高局部控制率［4］。Aizer等［5］对1997年至2005年的556例接受前列腺根治术和IMRT(≥72 Gy)的患者进行分析后发现，预后良好及预后中等的患者IMRT治疗后5年无生化复发生存率与根治术无明显差异(85.3%vs 92.8%，P=0.20;82.2%vs 86.7%，P=0.46)，而预后较差的患者在行IMRT加激素辅助治疗后，5年无生化复发生存率高于根治术(62.2%vs 38.4%，P＜0.001)。

前列腺癌病变常为多灶性，易侵犯两叶、包膜、膀胱基底部和精囊。Jewett［6］报道在前列腺切除的病理标本中有77%为多处病变，前列腺癌术后的包膜受侵率在T1a期的低分级患者为15%～30%，T2b期的低分级患者为40%，在T2b期的高分级患者为66%。Ravery［8］的研究显示，如果存在下列条件中的两个:T2b期病变、活检病理为Gleason 4级、前列腺特异性抗原＞25 ng/ml、前列腺特异性抗原密度＞0.6、超过2/3数量的活检标本呈阳性，手术时包膜外受侵的阳性预测值为94%。多项研究显示随着临床分期、PSA和Gleason分级的增加，前列腺癌侵犯精囊的概率明显增高。Bagshaw［7］对344例早期前列腺癌根治性切除术后的标本进行了细致的病理分析，共有51例患者有精囊受侵(21例为单侧受侵，30例为双侧受侵)。Marks等研究也显示，对于T2期前列腺癌，其隐性侵犯精囊的概率为22%，有PSA升高者为27%，分化中等或分化差者分别为27%和33%［8］。综合各方面的文献资料认为，术后临床病理分期常常较术前临床分期增高，因此，在局限性前列腺癌的根治性治疗方法中加用辅助性治疗，对提高患者的疾病控制率和生存率具有一定的作用。

在前列腺癌放射治疗中，辅助内分泌治疗应用非常普遍。许多回顾性研究表明，放射治疗前后的辅助内分泌治疗可以提高前列腺癌的局部控制率和患者的生存率，同时可以降低照射治疗的毒性。前列腺癌内分泌治疗协同放疗作用机制:①内分泌治疗能使肿瘤体积缩小，减少放疗时的肿瘤负荷;②内分泌治疗和放疗均可使肿瘤细胞凋亡，二者结合，肿瘤凋亡更明显;③放疗前内分泌治疗，使部分肿瘤细胞死亡，原来乏氧肿瘤细胞变成供氧丰富的细胞，乏氧细胞比例变小;④放疗能使肿瘤细胞再增殖加快，内分泌治疗可以消除这种现象;⑤内分泌治疗可消灭隐匿的转移病灶;⑥同时或序贯应用这2种治疗方法可产生相加或协同作用，并可降低放射剂量，减少放疗副反应。因此，放疗结合内分泌治疗可以提高治疗效果［9］。Bolla等［10］对401例T2～T4期的患者分别行内分泌治疗联合放射治疗﹙放射治疗前2个月、放射治疗后2个月﹚及单独放射治疗，随访45个月，结果显示在控制局部病情进展方面放射治疗联合内分泌治疗组疗效明显优于单独放射治疗组。Stock等［11］报过内分泌治疗联合外放疗治疗132位高危前列腺癌患者，5年PSA无进展生存率为86%，效果良好。本研究结果显示，联合治疗组的症状缓解情况、前列腺体积、血清PSA＜0.2 μg/L者所占比例、PSA无进展生存率及5年和8年生存率均明显好于单纯治疗组，两组差异均有统计学意义。

前列腺放射性治疗可产生放射性前列腺炎、尿道炎、直肠炎及性功能相关并发症。国内房辉［12］报告三维适形和调强放疗的36例前列腺癌患者，前列腺癌调强放疗早期胃肠道反应，1级55.6%，2级8.3%，3级2.8%，无≥3级毒性反应;早期泌尿系统毒性反应，1级61.1%，2级5.30%，3级5.6%，无≥3级毒性反应;晚期胃肠道毒性反应，1级11.1%，2级8.3%，无≥3级毒性反应;晚期泌尿系统毒性反应，1级16.7%，2级1例2.8%，3级2.8%，无≥3级毒性反应。本研究显示联合治疗组和单纯治疗组早期胃肠道反应≥2级的分别为37.8% (14/37)、62.9%(22/35)，均无≥3级毒性反应;早期泌尿系统毒性反应≥2级的分别为54.1%(20/ 37)、74.3%(26/35)，均无≥3级毒性反应;晚期胃肠道毒性反应≥2级的分别为18.9%(7/37)、20.0%(7/35)，均无≥3级毒性反应;晚期泌尿系统毒性反应≥2级的分别为18.9%(7/37)、20.0% (7/35)，均无≥3级毒性反应。联合治疗组与单纯治疗组比较，联合治疗组早期放疗不良反应发生率较单纯治疗组低，差异有统计学意义(P＜0.05);晚期放疗不良反应发生率，二者之间差异无统计学意义(P＞0.05)。无骨髓抑制出现。本研究中联合治疗组早期胃肠道及泌尿系放疗不良反应发生率较单纯治疗组低，分析可能与患者内分泌治疗后前列腺体积缩小，放疗剂量降低有关。

综上所述，调强适形放射治疗联合间歇性内分泌治疗在改善局限性前列腺癌患者的临床症状、降低血清PSA水平、提高PSA无进展生存率及总生存率、降低早期放疗不良反应发生率等方面具有明显优势，有广阔的应用前景。但其治疗效果与肿瘤的临床分期、Gleason评分、血清PSA水平及内分泌治疗最佳时限的关系还需大宗病例的观察和循证医学的手段进一步研究验证。由于受病例数量及随访时间所限，以上研究结果还需进一步大样本随机对照的临床研究支持。

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The therapeutic evaluation of intensity modulated radiation therapy combined with intermittent hormonal therapy for localized prostate cancer

ZHANG Guo-hui1#CUI Xin-juan2LIAO Xiu-mei1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1LI Zhi-hui1DI Gui-ping1ZHU Li-xia1

1Department of Urology，2Department of Preventive Medicine，General Hospital of Beijing Military Command of Chinese PLA，Beijing 100700，China

ObjectiveTo investigate the clinical therapeutic effect of intensity modulated radiation therapy(IMRT) combined with intermittent hormonal therapy(IHT)for localized prostate cancer.Method72 patients with localized prostate cancer of same stage were randomized into two groups，receiving IMRT+IHT(37 cases)or simple IMRT(35 cases)，and the clinical response rate，prostate volume，serum PSA，tumor control rate，adverse events incidence and survival rate of the two groups were compared.ResultAll patients were followed up for 5 to 118 months and mean timewas 56 months.The clinical response rate，difference of prostate volume，proportion of patients with serum PSA＜0.2 μg/ L，and the PSA-free survival rate in 1，3，5，and 8 years after treatment showed statistically significant difference between the two groups(P＜0.05);There was no death in 1 and 3 years after treatment in both groups，which was not statistically different，while the survival rate of the two groups in 5 and 8 years post treatment showed statistically significant difference(P＜0.05).ConclusionIMRT+IHT effectively relieve clinical symptoms of patients，and lower serum PSA level，improve tumor control rate and survival rate as well as reduce adverse events，which is a safe and effective remedy with better therapeutic effect than simple IMRT.

localized prostate cancer;intermittent hormonal therapy;intensity modulated radiation therapy

R737.25/R730.58

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2014.12.01.02

#通信作者(Corresponding author)，e-mail:ghz1188@163.com

2013-09-27)