自体外周血干细胞移植治疗难治性Castleman 病疗效观察并文献复习

陈枫煜 陈 怡 程婷婷 刘 慧 葛杭萍 俞 康

Castleman 病(CD)是一种罕见的原因不明的慢性淋巴组织增生疾病，主要临床特点为无痛性淋巴结肿大，直径大小不等，可发生于身体的任何部位［1］。CD 按病理类型可分为3 型:透明血管型(hyaline vascular variants，HV)、浆细胞型(plasma cell variants，PCV)，和混合型，另有浆细胞型的亚型幼浆细胞亚型。按临床类型可分为单中心性(unicentric variant of CD，UCD)和多中心性(multicentric variant of CD，MCD)。UCD 多为HV，MCD 多为PV。MCD 系统症状明显，可有多种并发症，预后差更容易进展为难治性CD［2］。由于发生率低，缺乏循证研究证据，治疗并无金标准，MCD 常单药或联合化疗，近年来也应用抗病毒治疗、抗炎治疗及靶向治疗等，但疗效个体差异大，特别是难治性CD 治疗的选择仍是一个难点。有报道自体干细胞移植可应用于难治性CD 的挽救性治疗，目前报道的仅20 例［3～12］(国内2 例，国外18例)，另有1 例不确定［13］。现回顾3 例接受干细胞移植的难治性CD 患者临床资料并相关文献复习，以探讨难治性CD 的治疗的选择及其干细胞移植治疗的疗效。

资料与方法

1.病例资料:本血液移植中心收治的3 例MCD 患者，参照1988 年Frizzera 标准确诊，2 例为女性，1 例为男性。例1以浅表淋巴结无痛性肿大为首发表现，例2 以浅表淋巴结无痛性肿大伴发热、消瘦起病，例3 因手指、足趾遇冷发黑，伴有麻木、疼痛和乏力，全身浅表淋巴结肿大入院，伴有左髂骨肿块，病理检查诊断为CD 合并浆细胞瘤，详见表1。

表1 本移植中心3 例患者基本情况

2.移植前治疗:例1 患者先后行ECP(依托泊甙，VP-16+异环磷酰胺，IFO +泼尼松，Pre)、ECOP(ECP +长春新碱，VDR)、MINE(美司钠+ 米托蒽醌，NVT + IFO + VP -16)、RMINE(美罗华+MINE)方案化疗。例2 患者曾行地塞米松(DXM)及马法兰(MEL)+ COP 治疗，后停药疾病进展予ECOP、FMD(氟达拉滨+NVT +DXM)多次化疗。例3 患者行病理确诊为CD 并伴有浆细胞瘤，予VAD(VDR + 表阿霉素，EPI+DXM)+ 万珂针、E - CHOP(EPI + ECOP)、MINE方案化疗。3 例患者化疗后参照2007 年Cheson 标准［14］疗效评价为难治性CD，采用自体外周血干细胞移植治疗方案。

3.外周血干细胞动员、采集和保存:大剂量CE 化疗联合重组人G-CSF(rhG-CSF)为动员方案。患者外周血中性粒细胞下降至最低点，开始恢复后的第1 天予rhG -CSF 刺激造血至外周血干细胞采集完毕，当外周血WBC ＞5.0 ×109/L 时开始使用血细胞分离机进行干细胞的采集。检测到采集物CD34+细胞＞1 ×106/kg、MNC ＞2 ×108/kg 后停止采集。将采集物在超净台内与细胞低温保护液混合并分装，放置在-80℃冰箱保存。动员采集期间监测患者各项生命体征。

4.预处理及回输:例1、例2 患者予BEAM 方案预处理，例3 以司莫司汀+依托泊甙+马法兰方案预处理。两例患者在预处理前行腰椎穿刺有蛋白和白细胞计数的增高，予鞘内化疗(Ara-C+DXM)两次。预处理结束后1 天，将采集的干细胞解冻并回输。预防感染及对症支持治疗。

5.移植后随访与治疗:患者移植后定期门诊随访，2 例定期行腰椎穿刺加鞘内化疗，进行淋巴结、影像学检查及相关的实验室检查以评估自体干细胞移植疗效。

结 果

1.动员、采集和造血功能重建:所有患者均采集到足量的外周血干细胞，采集物CD34+细胞中位数为7.47(5.51 ～10.00)×106/kg，MNC 的中位数为3.16(2.48 ～4.01)×108/kg。造血干细胞回输后均成功植入，白细胞植活的中位时间为移植后第12 天，血小板植活的中位时间为移植后第13 天。

2.近期疗效评估:3 例患者移植后评估均达到CR，淋巴结肿大消失，平均消失时间为21 天。例1双下肢乏力、胀痛消失，肌力及深感觉恢复，CRP 恢复正常，脑脊液蛋白量明显下降。例2 患者压迫症状消失，贫血及低蛋白血症恢复，自身免疫抗体系列持续阴性，复查骨髓浆细胞正常。另例3 患者移植前肌力下降至3 ～4 级，依靠轮椅活动，移植后肌力逐渐恢复能正常行走，水肿及多浆膜腔积液消失，实验室检查仅血清免疫固相电泳隐约可见λ 条带，脑脊液蛋白及白细胞计数逐渐恢复正常。至最近随访时间，影像学检查均未发现淋巴结肿大。

4.不良反应:移植过程顺利。2 例患者动员期间出现粒细胞缺乏伴感染，1 例患者移植后白细胞未植活期间出现发热，相关检查未发现病原菌，经抗生素治疗后好转。所有患者出现过非血液学不良反应包括发热、恶心、呕吐、腹泻及黏膜溃疡等，1 例腹泻症状时大便检查发现屎肠球菌感染，未发现巨细胞病毒、疱疹病毒及EB 病毒等感染(表2)。

表2 3 例患者移植情况

讨 论

半个多世纪前Castleman［15］首次报道了CD，至今其病因仍不明，目前认为其可能主要与病毒感染如HHV-8 刺激使炎性调节因子特别是IL -6 的失调有关［16］。本组患者未进行HHV -8 和IL -6 检测，HIV 检查均为阴性。MCD 的临床表现多变，常伴贫血、低白蛋白血症等，甚至进展为淋巴瘤。其预后较差还可伴发多种合并症，Talat 等［17］统计3 年无病生存率MCD(PCV)为45.7%，而UCD(HV)为92.5%，1.8%的CD 可合并POEMS 综合征。也有学者提出其可以作为CD 次要诊断标准之一，本组例3 患者为典型的CD 伴POMES 综合征，例2 患者为伴发自身免疫性溶血性贫血。糖皮质激素可用于症状的立即控制，但疗效短暂易复发。化疗是MCD 一线治疗选择，目前多应用NHL 化疗方案如CVP、CHOP 等，但并未有一个标准方案。El-Osta 等对1983 ～2010 年间进行化疗的MCD 患者进行回顾，81 例化疗患者中有18 例进展，占22.2%，其中3 例CR，10 例死亡，CR率为16.7%，病死率达55.6%。本组患者均接受过多次化疗后进展为难治性CD，综合考虑予行干细胞移植治疗。

Repetto 等1986 年首次报道了1 例42 岁难治性CD 男性患者行自体干细胞移植后达到完全缓解，至移植后15 个月随访血象正常，无淋巴结肿大。后续有报道合并淋巴瘤、POEMS 综合征、肾病综合征等病例亦取得较好疗效(表3)。文献中移植多选择马法兰为主的预处理方案，BEAM 为马法兰联合化疗的淋巴瘤经典预处理方案，本组患者亦采用了以上处理方案，均取得良好效果，3 例患者移植过程顺利，无明显移植相关感染及并发症，仅有轻度化疗药物相关不良反应产生，移植后淋巴结均逐渐消失，系统症状及合并症状体征明显好转，尤其是例3 患者移植前依赖轮椅行动，移植后肌力基本恢复正常。所有患者实验室检查也明显恢复，仅例3 患者IFE 隐约可见λ 单克隆条带。至最近随访平均存活时间超过2 年，未发现淋巴结增大或新发。干细胞移植近期疗效肯定，本移植中心及文献报道共23 例难治性CD 患者移植后存活率达95.7%，CR 率达75%(除去文献［8、12］中未具体说明的11 例)，与联合化疗相比CR 率明显提高，病死率明显下降，安全有效，是其治疗的良好选择。

若有HHV -8 和HIV 感染，可高效抗反转录病毒治疗。利妥昔单抗R 可减少产生IL -6 的活化B淋巴细胞，干扰素和沙利度胺具有免疫调节功能，可减少IL-6 生成和下调IL-6R，本组例1 患者在移植中及移植后曾使用R 治疗，3 例患者移植后均采用了沙利度胺联合干扰素治疗的后续治疗，近期疗效良好。新兴的靶向治疗如抗IL -6 和抗IL -6R 抗体、IL-1 或IL-1R 拮抗剂、硼替佐米等都表现出良好的临床前和临床疗效。本组病例较少随访时间短，将继续随访并不断累积病例以观察远期疗效和进一步研究。

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