血必净注射液对重症肺炎患者血清中白细胞介素-6、白细胞介素-10和肿瘤坏死因子-α影响的研究Δ

高延秋 ，张 华，陈建丽，孙广信，任英杰(郑州大学附属郑州中心医院呼吸重症医学科，郑州 450007)

重症肺炎是呼吸重症监护室(RICU)常见的急危重症，可触发大量炎症介质的产生和释放，发生全身炎症反应综合征，或炎性反应失控，导致以肺损伤为主的多器官功能障碍综合征，因此，调节细胞炎性因子的水平对治疗重症肺炎(SP)患者有重要意义［1］。本文从细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平的变化以及肺损伤评分、多器官功能障碍综合征评分(MODS 评分)和全身炎症反应综合征评分(SIRS 评分)变化，探讨血必净注射液治疗SP 的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012 年12 月—2014 年4 月入住郑州中心医院RICU的SP 患者126 例，经郑州大学伦理委员会的同意，采用随机、双盲试验设计，患者及家属签署知情同意书。简单随机化法将患者分为2 组，对照组63 例，其中男性36 例，女性27 例，年龄19～75 岁，平均年龄(51.02 ±19.19)岁;治疗组63 例，其中男性34 例，女性29 例，年龄18～75 岁，平均年龄(50.22 ±18.86)岁。2 组抗菌药物使用情况:对照组使用头孢菌素类及合用β-内酰胺酶抑制剂27 例，治疗组31 例;对照组使用碳青霉烯类14 例，治疗组16 例;对照组使用氟喹诺酮类17 例，治疗组15 例;对照组使用其他类18 例，治疗组16 例。2 组患者的年龄、性别、疾病持续时间、伴发疾病、病情、抗菌药物使用等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准:(1)年龄18～75 岁，男女不限;(2)均符合2007 年美国胸科学会和美国感染病学会制定的SP 的诊断标准［2］;(3)同意参加试验者;(4)患病前均无免疫系统疾病。

1.2.2 排除标准:(1)妊娠期及哺乳期妇女;(2)过敏体质;(3)既往有严重心、肝、肾疾病者;(4)恶性肿瘤者;(5)严重肺部基础疾病者;(6)严重精神障碍者;(7)严重风湿病者;(8)重度营养不良者。

1.3 治疗方法

2 组均给予常规西医治疗，包括抗感染，机械通气，抗炎，扩张支气管，祛痰，营养支持，维持水、电解质平衡和其他抗凝治疗。治疗组在此基础上加用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，国药准字:Z20040033)100 ml+0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，2 次/d。

1.4 观察指标

2 组患者分别在治疗前、治疗后7 d 和14 d 清晨空腹采取外周静脉血，3 000 r/min 离心10 min，留取血清，置于-80 ℃冰箱保存，于我院检验科进行血清IL-6、IL-10 和TNF-α 检测，并对2 组患者治疗前后进行肺损伤评分、MODS 评分和SIRS评分，观察患者病情变化;同时对2 组患者的抗菌药物使用时间、平均住院时间和平均治疗费用进行比较。

1.5 统计学处理

用SPSS 17.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后血清IL-6、IL-10 和TNF-α 水平比较

治疗前，2 组患者IL-6、IL-10、TNF-α 水平均无明显差异(P＞0.05);治疗后7 d 和14 d，2 组患者的IL-6 和TNF-α 水平均较治疗前均明显下降，差异具有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)，但治疗组较对照组下降更明显(P＜0.05);2 组患者治疗前后及2 组间IL-10 水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 2 组患者治疗前后血清IL-6、IL-10 和TNF-α 值比较(¯x±s，pg/ml)Tab 1 IL-6，IL-10 and TNF-α in two groups of patients before and after treatment (¯x±s，pg/ml)

2.2 2 组患者治疗前后肺损伤评分、MODS 评分和SIRS 评分比较

治疗7 d 和14 d 后，2 组患者肺损伤评分、MODS 评分和SIRS 评分均比治疗前有所下降，差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，但治疗组比对照组下降更明显(P＜0.05)，说明应用血必净注射液进行治疗更能改善患者的预后，见表2。

表2 2 组患者治疗前后肺损伤评分、MODS 评分和SIRS 评分比较(¯x±s，分)Tab 2 Scores for lung injury，MODS and SIRS in two groups before and after treatment (¯x±s，scores)

2.3 2 组患者抗菌药物使用时间、平均住院时间和平均治疗费用比较

治疗组相对于对照组缩短了抗菌药物使用时间，减少了SP 患者住院时间，降低了治疗费用(P＜0.05)，见表3。

表3 2 组患者抗菌药物使用时间、平均住院时间和平均治疗费用比较(¯x±s)Tab 3 Duration of antibiotic use，average hospital stay，and the average treatment costs in the two groups of patients (¯x±s)

3 讨论

当SP 触发大量炎症介质的产生和释放时，易发生SIRS 综合征或MODS 综合征。血液中IL-6、TNF-α 等炎症因子水平的存在可以间接反应SP 的严重程度［2］，水平越高，肺部感染越严重，提示预后不良。早期诊断急性肺损伤的生物学标记物为IL-6、TNF-α 等，是介导炎症反应的主要促炎因子，细菌、病毒等微生物入侵机体后，诱发这些促炎因子的释放，同时，机体也可随着病情的进展，释放IL-10 等抑炎因子，促炎因子/抑炎因子的失衡加重了肺部炎症。IL-6 是介导炎症反应的主要促炎因子，对血管内皮细胞具有直接激活和毒性作用，血清IL-6 水平与肺部炎症呈正相关［3］;TNF-α 主要由激活的单核/巨噬细胞分泌产生，可诱导IL-6、IL-1 等基因表达而导致IL-6、IL-1 等促炎因子的释放;IL-10 是杀伤性T 细胞分化因子及B 细胞生化因子，在天然免疫过程中是重要的负调节因子，其可抑制巨噬细胞分泌TNF-α、IL-6 和趋化因子，抑制巨噬细胞对T 细胞的辅助作用。

血必净注射液［4-5］是由红花、赤芍、川芎等5 味中药组成的复方中药制剂，具有对抗细菌毒素、调节免疫反应、改善炎症因子、保护内皮细胞的功能。本研究结果显示，应用血必净注射液的治疗组比对照组更能显著降低SP 患者的IL-6 和TNF-α 水平(P＜0.05)，但对IL-10 影响不显著，这与文献［6］报道结果一致。秦娜等［7］针对严重创伤患者的研究显示，血必净注射液可快速纠正T 淋巴细胞调节网络紊乱，抑制TNF-α、IL-6 和IL-8 等炎症因子的释放，减低血清中炎症因子水平。SP 患者肺部局部及全身血清均能检测出高水平的促炎及抑炎因子，一项研究认为炎性因子介导的炎症反应在SP 的转归中起着重要作用，促炎因子/抑炎因子的失衡可以使SP 患者病情加重［8］。研究表明，血必净注射液能降低炎症因子水平，使炎症指标产生受抑［9］。保护作用可能与血必净注射液调节促炎/抗炎介质的平衡有关［10］，其主要通过抑制促炎因子的过度表达，促使促炎/抗炎介质达到平衡，以减轻全身炎症反应和调节机体的免疫功能。急性肺损伤评分、MODS 评分和SIRS评分是目前临床上常用来评价肺损伤和感染严重程度的常用指标，分值越高，炎症越严重［11］。本研究中，血必净注射液治疗组与对照组比较，对SP 患者肺损伤评分、MODS 评分和SIRS 评分改善更明显(P＜0.05)，可促进肺炎症的恢复，更能改善患者的预后，降低病死率;缩短了抗菌药物使用时间，减少了SP 患者住院时间，相对降低了治疗的费用(P＜0.05)。朱明锦等［12］对12 个研究的Meta 分析表明，联合血必净注射液治疗组在总有效率、显效率、感染程度指标如白细胞计数(WBC)、临床肺部感染评分(CPIS)、C 反应蛋白(CRP)、炎症细胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α)水平及平均住院时间等方面均优于常规治疗组(P＜0.05)。

综上所述，在常规治疗的基础上加用血必净注射液，可通过调节血清中促炎/抑炎因子的水平，促进炎症吸收，改善了急性肺损伤评分、MODS 评分和SIRS 评分，极大提高了SP 的治疗效果。为了进一步阐明血必净注射液改善SP 患者预后的机制，对血必净注射液治疗SP 进行多数量、多中心、随机、前瞻性对照研究，是下一步我们深入探讨的重点。

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