急性链球菌感染后IgA为主型肾小球肾炎1 例

李 群 孙 利 徐 虹 沈 茜 陈 径 郭慕依 陈 莲

1 病例资料

患儿，男性，5 岁，因肉眼血尿3 周，于2013 年2 月22日入住复旦大学附属儿科医院(我院)，咳嗽，无水肿、皮疹、发热和咽痛等症状，入我院前曾在当地医院查血支原体抗体弱阳性，补体C3 1.02 g·L－1，抗“O”217 kU·L－1，先后予头孢替安、阿奇霉素、青霉素抗感染、双嘧达莫抗凝等治疗17 d。

入院查体:血压100/70 mmHg，神志清，呼吸平稳，全身无水肿，咽部充血，扁桃体未触及肿大，心肺腹查体未见阳性体征。患儿系孕8 个月早产，既往体健，否认传染病接触史，否认家族中肾脏病病史。

实验室检查示:血常规WBC 6.9 ×109·L－1，N 0.57，Hb 96 g·L－1，PLT 323 ×109·L－1;CRP ＜8 mg·L－1。肾功能:BUN 10.8 mmol·L－1，SCr 162 μmol·L－1;血浆总蛋白52.5 g·L－1，白蛋白30.5 g·L－1，球蛋白22 g·L－1。补体C3 1.32 g·L－1，C4 0.49 g·L－1，CH50 61 U·mL－1，IgA 2.09 g·L－1，IgG 5.98 g·L－1，IgM 1.42 g·L－1;抗“O”270 kU·L－1。尿常规:蛋白+ + ～+ + +，高倍镜下RBC 满视野、WBC 15 ～20 个，尿蛋白/肌酐10.09，24 h 尿蛋白1.17 g。ESR 98 mm.h－1。肝功能、血脂均正常;乙肝两对半未见异常，丙肝抗体、梅毒抗体、HIV 抗体、抗核抗体、抗双链DNA、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA )均阴性。X 线胸片、超声心动图、泌尿系统B 超均未见异常。

患儿于2013 年2 月27 日(病程4 周)行肾穿刺，肾组织分别行光镜、免疫荧光和电镜检查。①图1A 光镜所见，组织中可见8 个肾小球，肾小球系膜细胞轻度增生伴基质增多，近端小管上皮细胞肿胀和空泡变性，肾小管可见红细胞管型和细胞管型，个别肾小管坏死和炎症细胞浸润;间质灶性纤维化和少量炎症细胞浸润，血管未见明显异常;②图1B、C 免疫荧光所见，荧光染色IgA(+ ～+ +)、C3(+)沉积于肾小球系膜区和血管襻，IgG、IgM、C4、，C1q 均为阴性;光镜诊断IgAN(Haas-Ⅰ型)伴轻度小管间质炎。③图1D电镜所见，肾小球上皮下少量电子致密物呈“驼峰状”沉积伴系膜区少量致密物沉积，系膜区基质中度增多，个别节段伴系膜细胞轻度增生，上皮足突较多融合，间质有部分炎症细胞浸润。电镜补充诊断:符合急性弥漫增生性肾炎(吸收期)伴IgA 沉积。

患儿住院期间由于光镜符合IgA 肾病，且存在肉眼血尿和中至大量蛋白尿，肾功能异常，故予甲泼尼龙静脉冲击治疗(0.5 g，qd，连续使用3 d)，后续足量激素口服，并补充钙剂、铁剂和α-酮酸等对症支持治疗，病程第5 周患儿SCr 64 μmol·L－1，BUN 8.6 mmol·L－1，肉眼血尿转为镜下血尿出院。

图1 肾组织病理学检查所见

2013 年3 月14 日(病程8 周)门诊随访，电镜回报补充诊断:符合急性弥漫增生性肾炎(吸收期)伴IgA 沉积，故该患儿最后诊断为IgA 沉积为主型急性链球菌感染后肾小球肾炎，予调整治疗方案，激素逐渐减量。

病程9 周时复查肾功能恢复正常，蛋白尿和血尿消失，尿沉渣检查正常，病程11 周复查尿微量蛋白正常、血常规贫血改善(Hb 136 g·L－1)，停用激素。目前患儿已随访5月余，肾功能、尿沉渣检查均正常。

2 讨论

自1961 年Powell［1］首先观察到葡萄球菌与肾炎的关系后，肾小球以IgA 沉积为主的急性感染后肾炎的病例相继报道。1980 年Spector 等［2］报道了3 例葡萄球菌感染后急性肾炎，其中2 例病理类型为系膜增生性肾炎，1 例表现为急性弥漫增生性肾炎，免疫荧光示肾小球以IgA 沉积为主或IgA、IgG、C3 共沉积。1995 年Koyama 等［3］报道了10例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染后肾炎，其中5 例行肾活检，1 例行尸检，肾组织病理程度表现为中等系膜增生性肾炎、弥漫性肾小球毛细血管内增生性肾炎伴新月体形成，免疫荧光显示系膜区和毛细血管壁IgA 沉积为主或IgA、IgG 和C3 共沉积。典型的急性感染后肾炎肾脏病理电镜表现为，上皮下“驼峰样”电子致密物沉积，然而Spector等［2］和Koyama［3］等报道的病例均没有电镜结果，推测上述病例所表现的IgA 在肾小球的沉积可能是先前就已存在，而仅仅是这次肾活检偶然发现的。2003 年Nasr 等［4］报道了5 例糖尿病肾病患者，葡萄球菌感染后表现为蛋白尿、低补体血症和急性肾损伤，其肾脏病理均表现为弥漫性系膜增生性肾炎，免疫荧光示肾小球IgA 沉积为主，电镜示上皮下“驼峰样”电子致密物沉积，因此5 例患者均诊断为急性感染后肾小球肾炎，并将这种不典型的急性感染后肾小球肾炎称为急性感染后IgA 为主型肾小球肾炎(IgA dominant post-infectious glomerulonephritis)。在急性感染后IgA 为主型肾炎这一术语出现之前，这种肾小球以IgA 沉积为主或IgA 与其他免疫复合物共沉积的感染后肾炎被称为“不典型的感染后肾炎”［5］。2008 年Haas 等［6］报道了13 例急性感染后IgA 为主型肾炎，其肾脏病理主要表现为弥漫性毛细血管内增生性肾炎(5 例)、局灶至弥漫系膜增生性肾炎(8 例)，电镜均显示上皮下有“驼峰样”电子致密物沉积。

上述病例均为成人患者，儿童急性感染后IgA 为主型肾炎的病例目前国内外报道较少见。2005 年Lau 等［7］报道了1 例儿童过敏性紫癜合并急性感染肾炎的病例，其肾活检免疫荧光显示系膜区和毛细血管襻IgA、C3 沉积，IgG，IgM 和C1q 均阴性，电镜示电子致密物沉积在系膜区、内皮下、上皮下和毛细血管襻，上皮下大的“驼峰样”致密物沉积，肾脏病理同时符合感染后急性肾炎和IgA 肾病特点。由于该患儿有明确的过敏性紫癜病史，推测该患儿IgA 沉积可能与过敏性紫癜相关，而并非急性感染后IgA 为主型肾小球肾炎这一特殊病理类型。国内梁丹丹等［8］报道了1例急性感染后肾炎的患儿，其肾脏病理免疫荧光显示C3强阳性沉积于肾小球系膜区和血管襻，同时伴lgA、IgM、Clq沉积，电镜示肾小球多处基膜上皮侧见“驼峰”形成，部分上皮侧电子致密物呈扁平状，内皮下亦见团块状高密度的电子致密物沉积，多处系膜区亦见电子致密物沉积。王芳等［9］报道了3 例不典型急性链球菌感染后肾炎病例，肾脏免疫荧光示，2 例患儿伴较弱的IgA 及其他免疫复合物沉积，电镜下2 例可见上皮下“驼峰样”致密物沉积，1 例未见肾小球上皮下“驼峰样”致密物沉积，考虑与其肾活检较晚有关(病程7 周)。

IgA 显性的急性感染后肾炎的临床特征及肾脏病理，与典型的急性感染后肾炎相比均具有不典型性，复习文献临床特征主要包括:①成人病例大多发生在葡萄球菌［2，3，4，6］感染后，也可见于HIV、丙肝感染后或无明确感染原［6］，儿童主要见于链球菌感染后［8，9］;②临床主要表现为血尿、蛋白尿、急性肾损伤、低补体血症［2，3，4，6］和高IgA 血症［10］;③肾组织病理可表现为系膜增生性肾炎［4，6］、弥漫性毛细血管内增生性肾炎［6］;④免疫荧光均示肾小球以IgA沉积为主或IgA 与其他免疫复合物共沉积［11］;⑤电镜检查:早期肾活检电镜下可见肾小球上皮下“驼峰样”电子致密物沉积，病程较长者电镜下可看不到肾小球电子致密物沉积［10］。

本例患儿有咳嗽，抗“O”升高，提示链球菌感染可能，但细菌培养阴性，可能与患儿在来我院就诊前已在外院抗感染治疗有关。有学者报道IgA 肾病也可因链球菌感染而触发，误诊为急性链球菌感染后肾小球肾炎［12］。本例患儿虽有肉眼血尿、大量蛋白尿、血清高水平IgA，而无水肿、高血压，血清补体水平亦正常，仅凭临床表现不易考虑到急性感染后肾炎，结合肾组织光镜肾小球系膜增生性病变，免疫荧光IgA 、C3 沉积于肾小球系膜区和血管襻，而IgG、IgM、C4 和C1q 均为阴性，易误诊为IgA 肾病，但随后电镜示肾小球上皮下少量电子致密物呈“驼峰样”沉积，故该病例最后诊断为急性感染后IgA 为主型肾炎。

一般认为急性感染后肾小球肾炎肾脏组织学表现主要有4 种:①肾小球毛细血管内增生性病变;②新月体肾炎;③肾小球系膜增生性病变;④肾小球膜性增生性病变。其中最常见的病理表现为肾小球毛细血管内增生性病变。早期光镜下主要表现为渗出性病变，表现弥漫内皮、系膜细胞增生，同时毛细血管襻内大量中性粒细胞及单核细胞浸润，随着病程的进展，渗出性病变会逐渐吸收，文献报道感染后肾小球肾炎典型病变在4 ～10 周后逐渐消散，消散期渗出性病变可完全吸收，仅表现肾小球系膜增生性病变，电镜下“驼峰样”沉积一般于病后6 ～8 周消失，而系膜增生恢复缓慢，可达数月或数年之久。本例患儿于起病后4 周行肾活检，病理提示肾小球系膜增生性病变，与文献报道相符，结合电镜急性弥漫增生性肾炎(吸收期)，提示渗出性病变可能逐渐吸收。因此对感染后肾炎处于恢复期或既往临床隐匿感染、症状不典型的患者行肾活检，其组织学可表现为肾小球系膜增生性病变，病理医生往往会忽视感染后肾炎的存在［13］。

典型的急性感染后肾炎临床主要表现为1 ～4 周前有前驱感染史，肉眼血尿、非凹陷性水肿、高血压、尿量减少或肾功能受损，可伴有不同程度的蛋白尿，会存在补体下降，数周后恢复。免疫荧光主要表现为C3 沉积于肾小球，最常伴IgG 沉积，少数病例可见IgM、IgA、C1q 沉积。由于该患儿急性期未表现严重的非凹陷性水肿，亦未观察到补体下降的过程，病理的免疫荧光IgG 无表达，故当时未考虑急性感染后肾小球肾炎。文献报道肾小球无IgG 沉积的急性肾炎患者肾活检时间较肾小球有IgG 沉积者平均晚3 d［14］，提示肾小球无IgG 沉积可能与肾活检时间较晚有关，本例患儿为病程第4 ～5 周行肾活检。也有文献报道大量C3 沉积于肾小球可阻碍IgG 的着色［15，16］，本例C3 仅+。故考虑IgG 无沉积可能与肾活检时间有关。

对于临床诊断不明确的血尿、蛋白尿，尤其是伴有急性肾损伤的情况下，应早期肾活检并行电镜检查，可明确肾脏病理，指导临床治疗，既可避免不必要的大剂量使用激素及免疫抑制剂治疗，又可避免治疗不充分而影响患者的预后。

急性感染后IgA 为主型肾炎的病理机制目前尚不清楚。Endo 等［17］动物模型研究发现，各种革兰阴性菌如假单胞菌、大肠杆菌、嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌的细胞壁成分均能诱导IgA、C3 在肾小球沉积。Koyama 等［3，18］研究显示葡萄球菌内毒素作为超级抗原，能直接与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子绑定，然后内毒素/MHC Ⅱ类分子复合物与T 细胞受体Vβ 区绑定而不受MHC 限制。这一过程导致大量T 细胞活化伴随细胞因子的爆发。细胞因子激活B 细胞产生多克隆IgA 和IgG，最后导致免疫复合物形成。进一步研究［18］提出特殊的金黄色葡萄球菌细胞表面抗原作为一种致病蛋白，能使抗原与肾小球的IgA 共同沉积在感染后患者的肾小球上。Wen等［10］报道了75%的IgA 显性的感染后肾炎患者血清IgA水平升高，推测血清IgA 水平升高可能是该类型感染后肾炎的发病机制。

急性感染后IgA 为主型肾炎最主要的治疗是抗生素治疗，但对抗生素治疗效果不好的患者可使用激素治疗［19］。典型的急性感染后肾炎急性期预后好，95%的病例能完全恢复，仅有不足5%的病例可有持续尿异常，死亡病例＜1%。文献报道在抗生素或抗生素联合激素治疗的情况下，16% (10/63)的患者完全缓解，49%(31/63)的患者表现为部分的肾功能不全，38% (24/63)的患者发展为终末期肾病［20］，然而这些病例均为16 岁以上的患者，提示成人急性感染后IgA 为主型肾炎的预后较差。国内梁丹丹等［8］报道1 例肾脏病理以IgA 沉积为主的儿童急性感染后肾炎，经激素治疗(7 月后停药)及霉酚酸酯、他克莫司(维持1年)治疗，随访4 个月时尿检正常，随访1 年后重复肾活检示肾脏病变较前明显减轻，仅见肾小球轻度系膜增生性病变，提示儿童急性感染后IgA 为主型肾炎短期预后尚可。本例出院后随访1 个月时肾功能恢复正常，尿蛋白转阴，尿红细胞消失，随访1.5 个月时贫血改善，目前已随访5 月余，激素逐渐减停，该患儿的远期预后仍需密切随访。

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