谷氨酰胺强化的营养支持对围手术期肿瘤患者预后影响的Meta分析

康 凯，舒晓亮，姬舒荣，钟静霞，王铭河，张勇胜

(1.同济大学附属东方医院营养科，上海 200120;2.同济大学附属同济医院普外科，上海 200065;3.复旦大学附属肿瘤医院大肠外科，上海 200032;4.广西医科大学第一附属医院临床营养科，广西南宁 530027)

谷氨酰胺(glutamine，Gln)是一种条件必需氨基酸，是肠道细胞和免疫细胞的主要能量来源。基础研究和动物实验均表明，Gln可以有效地改善患者营养状况，纠正氮平衡，提高细胞免疫力和肠黏膜屏障功能;临床研究也发现补充外源性足量Gln可以减少感染并发症，降低死亡率和提高治愈率。但由于疾病类型、患者选择、药物选择、实验设计和观察结果不同，不同作者的研究结果存在差异。单个临床研究往往受设计样本含量等因素制约，说服力度有限。本研究运用Meta分析的方法，研究谷氨酰胺(Gln)强化型营养剂治疗对围手术期肿瘤患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索 Pubmed数据库(至 2012年 12月)、Springer Link数据库(至2012年12月)、中国生物医学文献数据库(至 2012年 12月)、Cochrane Library(至2012年12月)、中国学术期刊全文数据库(至 2012年 12月)、万方数据库(至 2012年12月)。

检索关键词为围手术期(peri-operation)、谷氨酰胺(glutamine)、肿瘤(cancer)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:(1)采用临床随机对照试验(RCT)，设立平行对照;(2)研究对象为围手术期肿瘤患者;(3)以营养剂中是否添加谷氨酰胺作为研究组与对照组之间的唯一差别;(4)临床结局指标包括患者死亡、院内感染、器官功能衰竭发生情况、住院日及费用;(5)有研究开展或发表的年限;(6)对样本含量有明确规定鉴定。

排除标准:(1)非RCT;(2)结局指标未包含上述任何一项者。

1.3 原始文献质量评价

依据Cochrane系统评价员手册的评价原则，依据Jadad质量评价量表，见表1。对纳入文献进行质量评价:0分为非随机对照研究，排除;1～2分为低质量研究纳入;3～5分为高质量研究纳入。

表1 随机对照研究的方法学质量评价量表Tab.1 Quality assessment of methodology in randomized controlled clinical trials

1.4 数据提取与分析

对各研究作者报告的数据采取意向治疗分析(intention-to-treat analysis，ITT)处理。分类变量用相对危险度(relative risk，RR)作为效应量表示，连续变量采用加权均数差值(weighted mean difference，WMD)表示，均计算95%可信区间(confidence intervals，CI)。合并数据前先进行异质性检验(Ⅰ2，检验水准:α =0.05)，如果研究间无异质性(P＜0.05)，则采用固定效应模型(fixed effect model)合并数据;如果研究间存在异质性(P＞0.05)，则采用随机效应模型(random effect model)合并了解总效应，并进一步对产生异质性的原因作进一步分析。

应用Rev Man 5.2统计软件进行Meta分析。

2 结 果

2.1 检索结果

检索共获取文献77篇，阅读标题和摘要，排除非临床研究、与本研究目的无关的研究以及重复的研究，保留36篇，阅读36篇文献全文，按纳入标准筛选，其中9个研究［1-3］(n=921)予以纳入，见图1，纳入研究的数据特征，见表2。

表2 纳入研究的数据特征一览表Tab.2 Baseline characteristics of included studies

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow diagram of literature selection

2.2 分析结果

2.2.1 谷氨酰胺对术后感染并发症的影响 共有6个研究［1-3］报告了患者的临床感染情况，各研究间不存在异质性(I2=19%，P=0.29)，采用固定效应模型合并，合并 RR 值为0.65，95%CI［0.47，0.90］，P=0.010。分析所得的漏斗图不对称，提示研究可能存在发表偏倚评估，图3。

图2 谷氨酰胺对患者术后临床感染率影响的Meta分析森林图Fig.2 Forest plats of meta analysis:glutamine on infection rate

图3 发表偏倚评估Fig.3 Assessment of publication bias

2.2.2 谷氨酰胺对患者总住院目的影响 有 5个研究［1-3］报告了病例的总住院日，分析发现研究间存在异质性(Ⅰ2=80%，P=0.000 5)，采用随机效应模型合并，合并WM D=－1.95，95%CI［－3.03，－ 0.87］，P=0.000 4(图4)，差异有统计学意义，分析所得的漏斗图不对称，提示研究可能存在发表偏倚评估，见图5。

图4 谷氨酰胺对患者住院天数影响的Meta分析森林图Fig.4 Forest plats of meta analysis:glutamine on length of hospital stay

图5 发表偏倚评估Fig.5 Assessment of publication bias

2.2.3 谷氨酰胺对患者免疫状况的影响 有5个研究［1-3］报告记录了病例的相关免疫指标，如IgG、IgM、IgA等。对于IgG的分析发现研究间存在异质性(Ⅰ2=2%，P=0.39)，采用固定效应模型合并，合并 MD=1.27，95%CI［0.80，1.73］，P＜0.000 01 为差异有统计学意义，分析所得的漏斗图不对称，提示研究可能存在发表偏倚(图 6、7)。

图6 谷氨酰胺对患者IgG影响的Meta分析森林图Fig.6 Forest plats of meta analysis:effect of glutamine on IgG levels

图7 发表偏倚评估Fig.7 Assessment of publication bias

3 讨 论

肿瘤患者术后由于全身应激反应，机体内Gln消耗明显增加，Gln不足将导致负氮平衡、血浆蛋白水平下降以及免疫功能降低，此时外源性Gln的补充尤为重要。研究证明［4］，手术应激后肌肉组织及血浆Gln水平急剧降低，Gln体内储备减少将导致免疫功能下降并进而引起严重感染并发症。故本研究系统评价谷氨酰胺强化的营养支持对围手术期肿瘤患者预后的影响。

研究结果表明患者术后感染并发率有所下降。本研究对纳入的6个随机对照临床研究(N=799)的分析发现，谷氨酰胺强化的实验组与对照组比较可使患者临床感染率降低至60%，差异具有统计学意义。提示谷氨酰胺强化的营养支持对改善肿瘤患者围手术期感染率有肯定作用。这可能与谷氨酰胺营养肠道黏膜细胞、维持肠屏障功能，减少肠道细菌移位和肠源性感染有关［4-5］。住院时间是能客观反映干预有效性的指标之一。5个研究报告了单一患者的总住院时间天数(N=769)，本Meta分析显示谷氨酰胺强化的营养支持可缩短患者平均住院时间1.95 d，具有统计学差异。推断这与感染并发症的降低有关;同时与减轻负氮平衡，加快手术创伤恢复也有密切关系。IgG指标的变化反映了实验组与对照组患者之间免疫功能的不同。所纳入的5个随机对照临床研究(N=304)的Meta分析发现，使用谷氨酰胺的实验组与对照组比较可使患者的IgG平均增加1.77 g/L，具有统计学意义。提示Gln还可以提高机体抗氧化能力，稳定细胞膜，增强细胞的免疫蛋白合成能力，从而提高免疫水平［6-7］。

本Meta分析所纳入的9篇研究中，国内文献比例较大，国外文献相对较少，可能存在选择偏倚，代表性较差。指标住院总日数的估计存在异质性，主要因素可能是手术大小不同、术前全身情况(如年龄)差异、基础疾病良恶性区别，不同疾病类型患者平均住院时间存在差异，以及存在一定的发表偏倚。总体而言，Jadad评分不高，高质量的RCT数量相对太少，缺少多中心、大样本RCT研究。多中心、大样本的RCT研究的纳入是否会对系统评价结果产生影响，还需要进一步探讨。建议今后在相关临床试验中，尽可能详细而正确地描述随机隐藏的实施和盲法的应用，注意开展随访以及结局指标的收集，尤其经济卫生学相关指标(如围手术期的住院费用、相关营养支持费用)，数据的记录详细规范，减少偏倚。

综上所述，谷氨酰胺强化营养支持，能有效地降低腹部手术患者术后感染风险，提高免疫功能，缩短患者住院时间，具有一定的卫生经济学意义。谷氨酰胺强化的营养支持是一种安全有效的营养治疗方法，有利于围手术期肿瘤患者的康复。

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