慢性心力衰竭患者凝血功能的研究

马 睿 任 静 门剑龙

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病的主要并发症，静脉血栓、肺栓塞、卒中以及外周血管栓塞易发生于心室功能紊乱和有心腔内血栓形成的CHF患者[1]。CHF患者因由急性动脉血栓栓塞引发的心源性猝死的风险高于随机患者群6～9倍[2]。目前，在临床上能够被及时诊断的CHF患者血栓栓塞事件仅为实际血栓发生数量中的极小部分，约有30%的CHF患者死于无症状的脑卒中（仅可由MRI发现）[3]。由于临床上尚未形成关于抗凝药物使用和抗凝干预时机的共识[1]，许多医生在选择抗凝治疗来预防血栓栓塞发生时，缺乏足够的实验室依据。本研究通过测定CHF患者血管性血友病因子、组织因子和凝血活化标志物，观察不同病程发展阶段凝血系统的功能状态，研究凝血异常与患者病情的关系，为临床针对性的抗凝治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月—2011年8月于我院收治住院的CHF患者152例（CHF组），男 88例，女 64例，年龄57～71岁，平均69.1岁，其中冠心病94例，高血压病58例。根据美国纽约心脏病协会（NYHA）分级标准将患者分为Ⅰ度心衰50例、Ⅱ度心衰61例、Ⅲ度心衰41例。根据病情将患者进一步分为6个月内未并发血栓组123例和血栓形成组29例。血栓形成组包括卒中12例，下肢深静脉血栓7例，肺栓塞9例，肠系膜上动脉栓塞1例。结合病史、体征、心电图和超声心动图进行诊断，诊断标准参照文献[4]。选择本院健康管理中心的体检健康者150例为对照组，男85例，女65例，年龄55～68岁，平均63.7岁。CHF组和对照组年龄（t=0.63）、性别（χ2=0.85）比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法 取患者空腹静脉血2 mL，标本采用枸橼酸钠抗凝，2 664×g离心15 min，取上层乏血小板血浆，标本采集后2 h内，采用IL ACL-9000型血液凝固仪以免疫比浊法测定血管性血友病因子抗原（vWF∶Ag）含量，采用发色底物法测定组织因子活性（TF∶A），采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）水平[5]。

1.3 统计学方法 用SPSS 11.0软件包进行统计。采用P-P概率图对vWF∶Ag、TF∶A和TAT进行正态性检验，正态分布数据以均数±标准差表示。患者组和对照组间比较采用t检验，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者之间比较采用方差分析及q检验，vWF∶Ag与 TF∶A、TAT等参数之间关系采用 Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正态分布检验 采用P-P概率图检验vWF∶Ag、TF∶A和TAT数据的分布状态，结果显示各项参数均呈正态分布。

2.2 CHF组与对照组血管内皮、凝血系统指标的比较 与对照组比较，CHF 组的 vWF∶Ag、TF∶A 和TAT 水平均增高，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

Table 1 Comparison of vascular endothelial and coagulation parameters between the CHF group and control group表1 CHF组与对照组血管内皮、凝血系统指标比较

2.3 Ⅰ～Ⅲ度心衰患者血管内皮及凝血系统指标比较 Ⅱ度心衰患者vWF∶Ag、TF∶A高于Ⅰ度心衰患者，差异有统计学意义（P<0.01）；Ⅰ度、Ⅱ度心衰患者TAT比较差异无统计学意义（P>0.05）。Ⅲ度心衰患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于Ⅱ度心衰患者，差异有统计学意义（P<0.01），见表2。

2.4 不同病情CHF患者血管内皮、凝血系统指标比较 血栓形成组患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于未并发血栓组， 差异有统计学意义（P<0.01），见表3。

2.5 vWF∶Ag 与 TF∶A、TAT 的相关性 CHF 患者 vWF∶Ag 与TF∶A、TAT 无明显相关性（r分别为0.21、0.40，均 P>0.05），TF∶A 与 TAT 呈正相关（r=0.69，P<0.01）。

Table 2 Comparison of vascular endothelial damages and coagulation parameters between three groups of patients with I,II and III stages of heart failure表2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者血管内皮损伤及凝血系统活化指标比较

Table 3 Results of vascular endothelial and coagulation parameters in patients with different stages of chronic heart failure表3 不同病情的慢性心力衰竭患者血管内皮、凝血系统指标测定结果

3 讨论

CHF患者存在的血栓风险由多种因素共同导致，包括血液动力学异常引起的血液在外周血管床上淤滞，血管内皮细胞损伤[6]以及血液成分异常变化，其中血管内皮损伤和凝血功能紊乱在CHF发展过程中的角色正被深入研究。

vWF在各类血管损伤标志物中具有特殊的地位，由于vWF几乎仅由血管内皮细胞产生，因此其水平变化可敏感反映内皮细胞损伤或功能障碍。在病理情况下，vWF大量释放入血，参与高凝状态的形成。本文结果显示，CHF患者的vWF∶Ag水平显著高于对照组，其中Ⅲ度心衰的vWF∶Ag水平显著高于Ⅱ度和Ⅰ度心衰，表明CHF患者存在较为严重的血管内皮细胞损伤和功能紊乱，且内皮损伤程度随病情发展而加重，而同样可反映血管损伤的TF在CHF组的变化趋势与vWF∶Ag相近。尽管生理情况下TF在血浆中水平极低，但当血管壁的完整性遭到破坏时，可引发血管平滑肌细胞和成纤维细胞大量表达TF，进而激活凝血系统大量生成凝血酶，并导致纤维蛋白凝块的形成[7]。高血压和冠心病发展过程中均存在程度不同的血管内皮损伤或功能紊乱，而心力衰竭患者存在的血流动力学障碍会加重其本已存在的血管内皮损伤，同时也导致更为严重的凝血系统功能紊乱。本研究显示，CHF组TF∶A与TAT呈正相关，表明作为凝血活化的启动因子，TF是患者凝血酶大量生成和血栓倾向的重要启动因素，CHF 患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 的水平随心衰程度的加重而进行性增高即反映出病情发展对于血管内皮的显著影响，而TF在动、静脉血栓形成过程中则起着非常关键的作用。

有研究表明，TF和TAT水平的增高与CHF患者死亡风险之间存在相关性[5]，监测上述指标有助于评估CHF患者不良预后。本研究显示，在6个月内发生血栓事件患者的vWF∶Ag、TF∶A和TAT高于未并发血栓患者，表明上述指标与CHF患者的血栓形成风险和病程发展趋势具有一定关联。本研究显示，CHF 患者 vWF∶Ag与凝血活化标志物 TF∶A、TAT 相关性不显著，考虑CHF患者vWF∶Ag水平的增高可能是机体多系统紊乱引发的负面效应所致，除内皮细胞自身损伤可导致vWF水平增高外，各类病理因素包括凝血酶大量生成、炎性因子等的诱导释放作用对于血管内皮细胞的复杂影响也最终反映在血浆vWF的水平变化上，因此vWF水平与病情发展趋势密切相关，这一点对于临床监测与评估尤为重要。

目前，对于CHF患者常规抗凝治疗的应用尚存争议。WASH和WATCH分析研究均认为，经华法林治疗后CHF患者的卒中发生率和再入院率有降低趋势，但该结论尚需更多数据的进一步支持[1]。而SOLVD回顾性分析显示，尽管CHF患者采用华法林抗凝治疗可以显著降低病死率和再入院率，但长期的华法林治疗与血栓风险的降低无明显相关[1]。因此本研究认为，在抗凝治疗的同时，有效控制持续存在的血管内皮损伤的发展，对预防血栓栓塞再发生同样关键。

[1]Freudenberger RS,Schumaecker MM,Homma S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J].Thromb Haemost,2010,103(3):489-495.

[2]Dotsenko O,Kakkar VV.Antithrombotic therapy in patients with chronic heart failure:rationale,clinical evidence and practical implications[J].Thromb Haemost,2007,5(2):224-231.

[3]Siachos T,Vanbakel A,Feldman DS,etal.Silent strokes in patients with heart failure[J].Card Fail,2005,11(7):485-489.

[4]王吉耀.内科学[M].北京:人民卫生出版社，2008:191-202.

[5]Jug B,Vene N,Salobir BG,etal.Prognostic impact of haemostatic derangements in chronic heart failure[J].Thromb Haemost,2009,102(2):314-320.

[6]Martínez-Sales V,Sánchez-Lázaro I,Vila V,etal.Circulating endothelial cells in patients with heart failure and left ventricular dysfunction[J].Dis Markers,2011,31(2):75-82.

[7]Mitroulis I,Kambas K,Anyfanti P,etal.The multivalent activity of the tissue factor-thrombin pathway in thrombotic and nonthrombotic disorders as a target for therapeutic intervention[J].Expert Opin Ther Target,2011,15(1):75-89.