阿托伐他汀对不稳定型心绞痛患者高敏C反应蛋白和基质金属蛋白酶-9的影响

魏嵩昀

不稳定型心绞痛（UA）是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的急性心血管事件。冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成是其主要病因。动脉粥样硬化已被认为是一种慢性炎症过程，炎症在动脉粥样硬化发病机制中的作用已越来越受到重视。血清高敏C反应蛋白（hsCRP）是冠状动脉粥样硬化斑块的炎症标志物，与斑块的进展密切相关，而且是冠心病的重要独立危险因素。基质金属蛋白酶（MMP）是一组降解细胞外基质分子的锌依赖酶，可降解基底膜的细胞外基质成分，在斑块中高度表达,并在斑块肩部选择性富集[1]。MMP-9为MMP超家族的一员，本文通过对106例UA患者阿托伐他汀治疗前后血清hsCRP和MMP-9水平的测定，研讨他汀类药物抑制UA患者炎症的有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2008年1月—2009年6月心内科住院的UA患者共106例，入院前2个月未服用过任何调脂药物，均符合《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》：入院前48 h内有心绞痛发作，并有心电图变化ST段下移≥0.05 mV、短暂的ST段升高或T波倒置，均排除急性心肌梗死。将所有患者根据随机数字表随机分为2组：治疗组50例，男31例，女 19 例，年龄 43～72 岁，平均（56.8±1.5）岁，其中合并有糖尿病15例，高血压16例。对照组56例，男35例，女21例，年龄 41～72 岁，平均（56.2±1.6）岁，其中合并有糖尿病 16例，高血压 16例。2组的性别构成比（χ2=0.003）、年龄（t=0.039）及合并病(糖尿病 χ2=0.026；高血压 χ2=0.147)差异无统计学意义。剔除急性心肌梗死和陈旧性心肌梗死，排除明显血脂升高、急慢性感染、脑卒中、周围血管栓塞性疾病、免疫系统疾病、结缔组织病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、血液病以及应用炎症抑制药物的患者。

1.2 方法 2组均接受常规治疗（硝酸酯类、阿司匹林、低分子肝素、β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂）。治疗组在发病24 h内采血后加服阿托伐他汀（商品名：立普妥，辉瑞制药有限公司生产）40 mg，口服，每晚1次，共服30 d。对照组不给予任何调脂药物。

1.3 检测方法 患者分别于入院后第2天和治疗30 d后清晨空腹采血测定血脂、hsCRP、MMP-9。胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）采用酶法测定，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）采用选择遮蔽法测定，hsCRP采用颗粒增强的免疫透射比浊法测定，MMP-9采用夹心酶联免疫吸附测定法测定。若治疗过程中出现严重不良反应，则停药并退出观察。

1.4 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件包进行统计分析，计量资料以±s表示，符合正态分布的2组均数间比较用成组t检验，同一组治疗前后比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血脂水平比较 治疗组与对照组治疗前TC、TG、LDL-C和HDL-C差异无统计学意义。治疗组治疗后TC、LDL-C水平明显降低，HDL-C水平明显上升，差异有统计学意义（P<0.01）；TG水平有一定程度降低，但差异无统计学意义（P=0.338），见表1。

2.2 2组治疗前后hsCRP和MMP-9水平比较 治疗组与对照组治疗前hsCRP和MMP-9差异无统计学意义。治疗组治疗后hsCRP和MMP-9水平明显降低，差异有统计学意义（均P<0.01），见表2。

3 讨论

冠状动脉粥样硬化斑块破裂是诱发UA的主要原因。大量临床研究证实UA患者血清hsCRP和MMP-9水平明显增高，反映出UA是动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂以及炎症增速的过程，其心血管事件的危险性也增高[2]。CRP能够促进巨噬细胞表达MMP-9，导致斑块破裂。此外，hsCRP和MMP-9还对UA患者将来心血管事件的发生具有预警作用。

CRP是一种非特异性反应蛋白，机体炎症状态刺激时由肝细胞大量合成，其本身具有补体作用，能刺激内皮释放内皮素-1，上调黏附因子，促使巨噬细胞吞噬LDL，对促进动脉粥样硬化和血管内皮细胞的炎症反应具有直接的影响。研究表明，在UA患者的急性期反应中，CRP水平升高与致斑块不稳定的末端补体系统的激活有关[3]。一些学者在冠状动脉内找到了CRP的存在并证明病变处的CRP密度与血清CRP的浓度及冠状动脉内纤维帽变薄的斑块数呈正相关[4]。这些都提示CRP是动脉粥样硬化及其心血管事件的独立危险因素。治疗组使用阿托伐他汀可使CRP明显下降，与国外一些研究结果相似[5-6]。说明阿托伐他汀有抗炎作用，可减少斑块内的炎症反应，起到稳定斑块的作用，有助于减缓甚至阻止动脉粥样硬化的进展，改善UA的预后。

MMP-9是MMP家族的重要成员，可通过降解细胞外基质影响动脉粥样斑块的稳定性,现认为它与冠心病的发病密切相关。MMP-9的底物主要为弹性蛋白、胶原Ⅳ、胶原V等,弹性蛋白和胶原Ⅳ是血管基底膜中的主要成分,在维持血管弹性和动脉粥样硬化斑块的稳定性方面起着重要作用。MMP-9在粥样硬化损伤处表达及活性增加,可降解细胞外基质和促进斑块破裂,是形成不稳定斑块的重要促进因素。MMP-9在不稳定斑块肩部的表达增多，推测其过程是对纤维帽的降解和变薄有关，因此促进了斑块破裂。本研究结果显示UA患者采用阿托伐他汀治疗后血浆MMP-9水平明显下降，说明应用阿托伐他汀对炎症有显著的抑制效应。

楚罗湘等[7]研究发现他汀类药物可以抑制血小板功能,对防治急性心血管事件产生有较好作用。血小板在激发炎症、斑块破裂后血栓形成中起着非常关键的作用[8]。除此之外，阿托伐他汀还具有许多重要的非调脂作用，许多研究发现它能改善内皮功能，提高血管内皮细胞对扩血管物质的反应性，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，抗血小板聚集、抗炎、稳定粥样斑块、抑制单核-巨噬细胞的黏附和分泌功能等。更进一步降低不稳定型心绞痛患者缺血事件的发生率和病死率。本研究表明，阿托伐他汀治疗后血清hsCRP和MMP-9水平明显降低，差异有统计学意义。而常规治疗却无此变化。反映了阿托伐他汀除调脂作用外，还可以抑制炎症反应，从而可能对斑块的稳定和防止斑块破裂有重要作用[9]，这也成为他汀类药物可以改善UA的预后，预防急性心血管事件的有效依据之一。

Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after treatment between two groups表1 2组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

Table 1 Comparison of blood lipid levels before and after treatment between two groups表1 2组治疗前后血脂水平比较 （mmol/L，±s）

**P<0.01

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Table 2 Comparison of hsCRP and MMP-9 levels before and after treatment between two groups表2 2组治疗前后hsCRP和MMP-9水平比较

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