大剂量甲氨蝶呤对不同年龄组白血病患者的血药浓度差别研究

郑惠良 杨莹 郑斐洋

大剂量甲氨蝶呤配合四氢叶酸钙解救是当前临床用于治疗急性淋巴细胞白血病重要方法[1]。体内的各种屏障作用使常规剂量甲氨蝶呤难以达到预期的治疗效果而导致治疗失败。而各种屏障却能够使大剂量的甲氨蝶呤通过，从而起到治疗效果。临床应用大剂量的甲氨蝶呤中，个体差别很大。本研究通过对不同年龄间的身长、体重、化疗开始后的前4 d内液体排出量、等情况与药物浓度的联系，得出不同年龄组血药浓度的差别，来指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007～2008年在我院接受大剂量的甲氨蝶呤治疗的患儿44例，平均年龄7岁，体重均数为32 kg，平均体表面积为1.08 m2。三分之二以上的患儿经两次以上大量的甲氨蝶呤化疗，每次患儿身长、体重、体表面积、用药量、自身的病况等指标存在差异明显，所以研究表观人数及患儿例数应计为96例次。

1.2 给药方法 被确诊为白血病的患儿经常规化疗[2]完全缓解后，实验室检查尿常规、血常规基本正常且各项指标判断均没有异常者使用大剂量甲氨蝶呤治疗。每平方米体表面积约5 g为甲氨蝶呤的总用量，甲氨蝶呤总量在24 h内静脉滴注完，其中前三十分钟给于总量的的1/6静脉滴注，总量的5/6在剩余的时间内匀速静脉滴注完。另开一组静脉通道从甲氨蝶呤在血清中的浓度起效开始滴注5%NaHCO 5 ml每公斤体重，保持机体处于碱化状态，到甲氨蝶呤在体内的浓度降到0.1 mmol/L停止静脉滴注。在用药的前4 d内使机体水化充分。大剂量甲氨蝶呤静脉滴注后12 h静脉滴注四氢叶酸钙解救，首次用量加倍，四氢叶酸钙的用量为大剂量甲氨蝶呤用量的5%，每6 h用药一次，6次给完，解救停止的标准为血清药物浓度降到0.1 mmol/L后。

1.3 血样采集测定 用药后按一定的时间采血，采血部位是从静脉输药的对侧，2 ml/次，测定方法为荧光偏振免疫分析法，大剂量甲氨蝶呤浓度最低不低于0.01 mmol/L。

2 结果

2.1 性别对药物消除的影响 96例中男∶女分别为58∶38，统计药物延迟代谢，高浓度事件在男性中显著高于女性，见表1。

从表1可以看出:前三个时点甲氨蝶呤的血药浓度女性明显低于男性，后三个时点浓度相差不明显，由此可知血药浓度与患儿性别基本无关。

2.2 年龄对药物消除的影响 年龄小的，体表面积、身长，体重，明显低，但是每立方米体表面积甲氨蝶呤的量相对较高，主要表现在第一时间点时，年龄小的组大剂量甲氨蝶呤酐平均值也明显低，用药后前4 d液体排出量，对应酸碱度，结果显示明显高，这些便于甲氨蝶呤在体内消除，表现药物浓度在第一时点偏高，随后的时点又偏低，提示在相对年幼患儿中药物可能消除较快。见表2。

2.3 体型对药物消除影响 用患儿体重与身高的比来体现体型，用平均值作为标准，低于均值为偏低。37例次为偏瘦组，其余33例次为相对偏胖组，结果胖瘦对药物浓度影响见表3。一般年龄小的体型偏瘦，体重、身长较小，但每平米的甲氨蝶呤用量较大，导致 第一时点药物浓度较高，而后几个时点药物浓度明显比体型偏胖的患儿低。见表3。

表1 按性别统计血药浓度对比

表2 按年龄大小统计血药浓度对比

表3 对比按胖瘦统计的血药浓度

3 讨论

甲氨蝶呤是抗叶酸类抗肿瘤药，通过抑制二氢叶酸还原酶而达到抗肿瘤的作用，它的蛋白合率高。肾脏是大剂量甲氨蝶呤的主要排泄途径。我国对影响甲氨蝶呤体内消除的因素有很多报道。但各有各的说法。

在这次研究中可以看出年龄偏小的，用药后的前4 d液体排出量高，2 d以后药物浓度偏低。体型偏瘦的患儿药物用量较大，药物浓度上表现出前两个时点浓度偏高，后几个时点浓度又明显偏低，这就提醒我们临床医生关注体型偏胖患儿，避免用药延迟消除的发生。从表1得出甲氨蝶呤的血药浓度女性明显低于男性，实际是由于单位体表面积男性用药量明显高于女性所引起的，与男女性别没有直接的关系。

总结以上结论可以得出，在本研究中，患儿的年龄、体型、液体排出量，对药物消除有影响;性别不影响药物消除，每个因素对甲氨蝶呤在体内消除影响情况不能具体用定量表现，只能在均数对比中发现一些趋势[3]，间接找出药物体内消除因素的各种影响因素，指导临床用药。有于本次研究的局限性又有待于今后多次多例数的研究得出更准确的结果。

[1]张永红.儿童非霍奇金淋巴瘤的分层治疗.中国小血液与肿瘤杂志，2010，8:246-249.

[2]郗彦风，王晋芬.霍奇金淋巴瘤病理误诊原因分析.白血病.淋巴瘤，2011，12:227-229.

[3]张复华，尹松梅.恶性淋巴瘤78例误诊分析.临床误诊误治，2010，10:3065.